Mese: Maggio 2022

La fertilità non è eterna. Alzi la mano chi non lo sa… Spesso, però, ce ne rendiamo conto veramente quando è già compromessa. Eppure, qualcosa possiamo fare a tutela della nostra fertilità.

Ne parliamo con la Prof.ssa Alessandra Andrisani, MD PhD, ObGyn.

I dati dell’ISS

Dati pubblicati nell’ultimo resoconto dell’ISS evidenziano come la sterilità sia una patologia che oramai ha acquisito le dimensioni di un vero e proprio problema sociale, che interessa circa il 20% della popolazione in età fertile nel mondo. Vale la pena ricordare che, solo nel nostro paese, circa il 3% delle nascite avviene grazie ai trattamenti di Procreazione Medicalmente Assistita.

La Tutela della Salute riproduttiva è stata addirittura oggetto di una campagna del Ministero della Sanità. Nel 2015, infatti, ha strutturato un piano finalizzato ad informare i cittadini sul ruolo della fertilità nella loro vita, fornire assistenza sanitaria qualificata per difendere la fertilità (interventi di prevenzione e diagnosi precoce), preservare la fertilità naturale dei soggetti e sviluppare nelle persone la conoscenza del “funzionamento della fertilità” così da poterla utilizzare scegliendo di avere un figlio consapevolmente ed autonomamente.

Il razionale della preservazione della fertilità

In questo contesto, il razionale della preservazione della fertilità si sviluppa in due possibili scenari:

  • La tutela della salute riproduttiva, intesa come prevenzione, in pazienti affetti da una patologia oncologica, cronica e/o che necessiti di cure tempestive, con un impatto diretto o indiretto sulla funzionalità del sistema riproduttivo, che possono ritardare o affliggere la ricerca di una futura gravidanza (in particolare malattie oncologiche, malattie autoimmuni che richiedano l’uso di farmaci chemioterapici, endometriosi…).
  • La tutela della fertilità per quelle donne che per motivi personali (studio, lavoro, assenza di un partner stabile…) non desiderino immediatamente una gravidanza ma desiderino comunque garantirsi una ragionevole probabilità di poter realizzare in futuro il loro progetto di famiglia. Tale condizione prende il nome di preservazione della fertilità per motivi sociali o “social freezing”.
Il ruolo dell’età della donna

Tutta la letteratura scientifica è oramai concorde nell’affermare che l’età, in particolare per la donna, si associ ad una progressiva perdita del potenziale riproduttivo. Infatti, il livello di fertilità della donna raggiunge l’apice tra i 20 e i 27 anni. Dopo i 35 anni, invece, si manifesta un netto declino nella qualità delle cellule uovo.

Sebbene la tecnologia medica abbia reso possibile la gravidanza a donne di quarant’anni e più (persino di 50), si tratta, in generale, di gravidanze in cui si è fatto ricorso a ovuli donati da donne molto più giovani. Questo fenomeno è estremamente fuorviante perché agli occhi della popolazione generale, una donna resta fertile in misura normale fino ad età in cui, nella realtà, è altamente improbabile l’ottenimento di una gravidanza spontanea, o quantomeno con i propri ovociti.

Per dare un’idea più concreta, si stima che la probabilità di concepimento quando i partner di una coppia sono coetanei e dopo un anno di rapporti sessuali non protetti sia: a 20 anni il 90%, a 30 anni il 70%, a 35 anni il 55%, a 40 anni il 45% e a 45 anni il 6%. A di sopra di questo limite di età, le gravidanze spontanee o con ovociti della donna sono aneddotiche.

Anche la fertilità maschile è età-dipendente?

Non solo la fertilità femminile è età-dipendente, ma anche quella maschile. L’età, infatti, gioca un ruolo chiave anche per il futuro papà. Stando ai risultati dello Studio Nazionale Fertilità promosso dal Ministero della salute e coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità, ben nove persone su dieci ignorano questa importante informazione. Inoltre, non sono consapevoli del fatto che se l’uomo ha superato i 35 anni di età, potrebbe incontrare delle difficoltà nel diventare padre. Dai 30 anni in poi il calo dell’ormone testosterone è pari all’1% all’anno.

La produzione fisiologica di spermatozoi prosegue per tutta la vita dell’uomo, dalla pubertà alla vecchiaia, ma è soggetta a un calo naturale, parallelamente all’invecchiamento. Purtroppo però molti maschi non lo sanno e pensano, sbagliando, che il loro potenziale riproduttivo sia immutabile per sempre.

Secondo uno studio dell’ISS pubblicato dal Ministero della Salute, solo il 5% tra più di 20000 persone ascoltate, è risultato consapevole che l’orologio biologico femminile subisce un pesante impatto già dopo i 30 anni, mentre il 27% ritarda questo momento di 10 anni o più.

La stessa mancanza di consapevolezza riguarda anche il sesso maschile. Ben pochi sanno che l’età gioca un ruolo importante anche per la fertilità maschile: per 4 giovani studenti dell’università su 10 l’orologio biologico maschile non esiste affatto, il 10% dichiara di non saperlo, la quota restante attribuisce alla fertilità maschile tempi più lunghi.

La fertilità non è eterna e va tutelata

In questo scenario come comportarsi se si desidera realizzare il proprio progetto di famiglia?

  1. È importante acquisire la consapevolezza che la fertilità sia maschile che femminile non è eterna, bensì è fortemente correlata con l’età, per cui l’ideale sarebbe cercare una gravidanza prima del compimento dei 35 anni. Oltre a questo, è fondamentale la “Tutela della salute Riproduttiva”: è cioè importante acquisire le conoscenze e la consapevolezza che corrette abitudini e stili di vita sono fondamentali per salvaguardare il nostro potenziale riproduttivo.
Tutelare la salute riproduttiva: qualche consiglio
  • Alimentazione corretta – Una corretta alimentazione fin dalla prima infanzia ed un adeguato peso corporeo si associano ad una migliore fertilità. È oramai noto che nella donna l’obesità si associa ad alterazioni del ciclo mestruale fino alla completa assenza di ovulazione con conseguente amenorrea, e spesso anche ad un aumentato rischio di aborti; nell’uomo invece si associa ad una riduzione dei livelli di testosterone ematico e ad alterazioni del liquido seminale. Una riduzione di peso corporeo di almeno il 6% sembra determinare nel 70% dei casi un recupero ottimale della fertilità. Danni analoghi all’obesità sono quelli dovuti ad una eccessiva magrezza.
  • Sessualità responsabile – Anche banali infezioni, se trascurate, possono comportare conseguenze negative a lungo termine sulla fertilità. Un atteggiamento responsabile verso la sessualità, e l’utilizzo di contraccettivi di barriera come il profilattico può aiutare a prevenire tali condizioni. Inoltre, sottoporsi a controlli ginecologici periodici e l’esecuzione del PAP test sono strumenti in grado di garantire una diagnosi precoce e la cura tempestiva di patologie infettive a rischio per il sistema riproduttivo.
  • Uso e abuso di alcol e sostanze stupefacentiInfine, bisogna ricordare che anche l’alcol e le sostanze stupefacenti sono fattori di rischio capaci di influenzare negativamente la salute sessuale e riproduttiva di un individuo. I cannabinoidi possono interferire con l’impianto degli embrioni e la motilità degli spermatozoi. Il consumo eccessivo di alcol, nella donna, altera i meccanismi dell’ovulazione e dello sviluppo ed impianto dell’embrione; nell’uomo, invece, danneggia i testicoli, riduce i livelli di testosterone e danneggia la maturazione degli spermatozoi.
  • Attività fisica – Lo sport, se praticato con equilibrio e costanza, è utile a garantire un buono stato di salute generale e riproduttiva. Tuttavia, sia l’eccessiva sedentarietà, sia un’attività fisica troppo intensa, possono alterare l’assetto ormonale e riproduttivo sia maschile che femminile.

Nella PMA, la ricettività endometriale e l’impianto dell’embrione sono due aspetti fondamentali. Una delle prospettive meno conosciute è il punto di vista del biologo.

Abbiamo chiesto di parlarcene alla Dottoressa Nicoletta Maxia, biologa, embriologa da 30 anni, specializzata in Genetica Medica.

PMA e ricerca scientifica

Uno degli aspetti più interessanti e nevralgici nel percorso della procreazione medicalmente assistita (PMA) è sempre stato quello dell’impianto dell’embrione che viene trasferito nell’utero materno.

Per un team di professionisti che si occupa di pma, oltre alla pratica clinica quotidiana dovrebbe essere al pari importante anche la ricerca. L’impianto dell’embrione, infatti, andrebbe trattato come oggetto di studio, soprattutto personalizzandolo.

Studio della ricettività endometriale

Alcuni studi di citomorfologia all’università di Cagliari sono stati determinanti per comprendere meglio la morfologia endometriale durante le fasi del ciclo mestruale della donna. Tali studi sono stati condotti analizzando il tessuto d’impianto con la tecnica della microscopia elettronica (SEM).

In base a tale esperienza di ricerca è mia opinione che nel gruppo di pazienti con ripetuti fallimenti bisognerebbe studiare e personalizzare il timing o finestra d’impianto. Ritengo, infatti, che sia preferibile trasferire gli embrioni solo dopo aver determinato le 48 h circa o comunque avvicinarsi al migliore stadio di ricettività per la singola paziente.

Nel 2013 tali studi hanno portato alla realizzazione di un brevetto di cui sono inventrice.[1]

Il ruolo dei pinopodi

I pinopodi sono particolari “formazioni” cellulari che rivestono la superficie più esterna dell’endometrio. Lo studio dei pinopodi è un valido metodo biologico per la valutazione della recettività uterina: in che modo? Determinandone il grado di sviluppo (estroflessione) e la quantità presente.[2]

Dall’analisi dei pinopodi, la letteratura suggerisce che ci sia una correlazione fra:

  • numerosità dei pinopodi, massima estroflessione e maggiori gravidanze ottenute
  • viceversa, pazienti con ripetuti fallimenti e incapacità dell’endometrio a produrre i pinopodi.

La mia esperienza biologica consiste nello studio citomorfologico del ciclo ovarico femminile, attraverso sia un microscopio elettronico sia un invertoscopio a forti ingrandimenti a fresco (6600x).

Le fasi

Dalla fase follicolare all’ovulazione e successivamente la preparazione all’impianto con la fase luteale si caratterizzano attraverso lo sviluppo dei pinopodi.

  • Inizialmente, l’endometrio si presenta con un’esplosione di numerosi microvilli più o meno sviluppati. I microvilli creano delle “infiorescenze”.
  • Man mano che si arriva al momento ovulatorio, tali microvilli si retraggono facendo affiorare delle strutture tondeggianti (pinopodi iniziali. Ultimata l’ovulazione, i pinopodi aumentano maggiormente di numero ed estroflessione, fino a raggiungere un “PLATEAU” che definisce la migliore finestra d’impianto dell’embrione all’utero materno.
  • Da questo momento in poi, i pinopodi iniziano una debole involuzione fino ad andare in apoptosi. Ciò determina la rottura apicale delle cellule esitando successivamente in ciclo mestruale se la gravidanza non si è instaurata.
Le immagini

Queste foto di microscopia elettronica (SEM) mostrano la ciclicità uterina endometriale

L'inizio del ciclo L’inizio del ciclo

 

progetto iside inizio-della-fase-follicolare L’inizio della fase follicolare

 

La massima espressione pinopopdi La massima espressione dei pinopodi (migliore finestra di impianto)

Come calcolare il giorno del pick-up ovocitario?

Dal punto di vista biologico, l’analisi dei pinopodi consente di calcolare il giorno del pick-up ovocitario. Attraverso il prelievo di endometrio (leggera pipelle) effettuato il giorno del pick-up (mentre la paziente dorme, sotto anestesia) si stabilisce in che fase si trova e quale sarebbe il timing più idoneo per il transfer dell’embrione mantenuto in coltura.

Questa analisi è fondamentale nei casi di ripetuti fallimenti nell’impianto ma può essere proposta anche in un ciclo spontaneo (in occasione di un transfer da embrione crioconservato) non stimolato. In questo caso, la pipelle viene eseguita in fase ovulatoria. Naturalmente va esclusa la possibilità di una gravidanza possibile in atto.

Ogni paziente ha la sua migliore finestra di impianto

La valutazione della migliore finestra d’impianto va assolutamente fatta per la singola paziente. Occorre tenere presente che se si volesse trasferire per la stessa paziente su un ciclo stimolato, bisognerebbe anticipare di 24 h ore la finestra d’impianto e quindi il trasferimento dell’embrione (dati di letteratura).

In aggiunta, si potrebbe anche unire la valutazione del dosaggio del progesterone dal punto di vista endocrinologico.

Quanto descritto potrebbe essere considerato un valido metodo per stabilire con maggiore attendibilità la giusta “implantation window”, per poter trasferire l’embrione nell’utero materno nel momento di massima recettività.

L’obiettivo, naturalmente, anche per il biologo, è aumentare la percentuale di gravidanza attraverso le tecniche di procreazione medicalmente assistita.

[1] (nicoletta maxia patent)

[2] Nikas and Aghejanova et al, 2002.

Come funziona la stimolazione ovarica? Alla base dei trattamenti di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) vi è la stimolazione ovarica controllata (COH). La stimolazione ovarica in previsione di un trattamento di fecondazione assistita genera sempre molte ansie nelle donne.

Vediamo di cosa si tratta e come funziona insieme alla Prof.ssa Alessandra Andrisani, MD PhD, ObGyn.

L’infertilità e il ruolo della PMA

L’infertilità è una malattia che colpisce sempre più coppie nel mondo e nel nostro paese. Nella relazione del Ministro della Salute al Parlamento sullo stato di attuazione della legge contenente norme in materia di Procreazione Medicalmente Assistita, si evince che nel 2019 nel nostro paese oltre 41.000 coppie sono state sottoposte a trattamenti di fecondazione in vitro.

Le difficoltà a trovare un lavoro stabile, la difficile scelta del partner, unite all’aggravante di questo periodo storico in cui viviamo una grave incertezza sociale, fanno si che le coppie cerchino una gravidanza in età sempre più avanzata, con il conseguente rischio di infertilità.

Si calcola che oggi in Italia circa 700.000 donne siano a rischio di rimanere senza figli.

Quando la gravidanza non arriva non si può non riconoscere il ruolo fondamentale della Procreazione Medicalmente Assistita, a cui ad oggi dobbiamo il 3% dei bimbi nati ogni anno in Italia.

Come funziona la stimolazione ovarica

Per capire come funziona la stimolazione ovarica è opportuno avere poche e semplici nozioni sul funzionamento del sistema riproduttivo nella donna.

A partire dalla pubertà (ovvero quando la donna inizia ad essere fertile), l’ipofisi, una piccola ghiandola posta nel nostro cervello, produce dei particolari ormoni, le gonadotropine, e li immette in circolo in una quantità e con una frequenza molto precise.

Le gonadotropine sono due:

  • l’ormone follicolo stimolante (FSH), che favorisce la maturazione della cellula uovo all’interno dell’ovaio e
  • l’ormone luteinizzante (LH), che garantisce l’ovulazione e quindi la possibilità che la cellula uovo sia liberata dall’ovaio così da poter essere fecondata dallo spermatozoo del partner.

L’LH favorisce inoltre la produzione del progesterone da parte dell’ovaio. Tale ormone è fondamentale per trasformare l’endometrio (una parte dell’utero) e renderlo accogliente per l’impianto dell’embrione.

Grazie a questi ormoni, ogni mese ogni donna produce una singola cellula uovo idonea ad essere fecondata dallo spermatozoo del partner.

Lo scopo dei trattamenti di fecondazione in vitro

Lo scopo dei trattamenti di fecondazione in vitro è quello di ottenere con un singolo ciclo di stimolazione farmacologica il numero maggiore possibile di cellule uovo mature. Così è possibile prelevarle dal corpo della donna e fecondarle con gli spermatozoi del partner in laboratorio.

Per ottenere un numero adeguato di cellule uovo in un singolo mese è necessario stimolare le ovaie della nostra paziente con gli stessi ormoni che fisiologicamente sono prodotti dall’ipofisi ma in maniera più intensa, ovvero aumentandone la dose. Ecco perché è necessaria la stimolazione ovarica.

Da numerosi studi presenti in letteratura si evince come, ai fini di un trattamento di PMA, sia sufficiente somministrare solo una delle due gonadotropine ipofisarie, ovvero FSH. La somministrazione di una piccola quota di LH è riservata solo a quelle pazienti che, in particolar modo a causa dell’età avanzata, durante la stimolazione presentano livelli di LH circolante <1.2 UI/l.

L’FSH presente in commercio può essere ottenuto mediante tecnologia del DNA ricombinante in laboratorio o essere estratto da urine di donne in menopausa.

Le fasi della stimolazione ovarica

L’FSH viene somministrato alla paziente attraverso iniezioni sottocutanee, facili da auto somministrarsi, e prive di rischi.

I primi giorni

La stimolazione inizia durante i primi giorni del ciclo mestruale e si protrae per un periodo di circa 8-12 giorni, preferibilmente alla sera.

Durante la stimolazione ovarica la paziente è sempre in contatto con il ginecologo curante, che la sottoporrà periodicamente a prelievi di sangue per il dosaggio degli ormoni circolanti e ad ecografie transvaginali, attraverso le quali sarà possibile valutare il numero di follicoli che si stanno sviluppando ed il grado di sviluppo.

L’analogo del GnRH

Ad un certo punto della terapia alla paziente verrà chiesto di somministrarsi un altro farmaco, sempre per via iniettiva. Si tratta di un analogo del GnRH, che ha lo scopo di evitare i fenomeni di ovulazione spontanea. Questo farmaco è molto importante in quanto nei trattamenti FIVET le cellule uovo non devono essere liberate all’interno del corpo della donna, come avviene nell’ovulazione spontanea. Le cellule uovo andranno recuperate attraverso un piccolo intervento chirurgico dal ginecologo curante e portate fuori dal corpo della paziente. Successivamente, verranno messe a fecondare con gli spermatozoi del partner, in laboratorio.

La fase finale della stimolazione ovarica

Alla fine della stimolazione ovarica, la paziente dovrà somministrarsi un ultimo farmaco, necessario per iniziare i fenomeni dell’ovulazione. Purtroppo, non è possibile utilizzare lo stesso ormone che induce l’ovulazione in natura, ovvero LH, in quanto l’emivita di questa molecola è solo di pochi minuti. Pertanto, non sarebbe sufficiente a garantire la maturazione finale degli ovociti.  Nella stimolazione ovarica controllata (COH) si utilizza una molecola la cui struttura è simile a quella di LH e quindi ne può mimare la funzione, ma con una efficacia più prolungata: la gonadotropina corionica umana (hCG).

Alla fine della stimolazione, ovvero dopo 36 ore dalla somministrazione di hCG, avverrà il recupero degli ovociti.

Quali possono essere gli effetti della stimolazione ovarica?

La stimolazione ovarica è di solito ben tollerata dalle pazienti. Tuttavia, talora possono insorgere dei piccoli disturbi secondari, dovuti principalmente agli sbalzi ormonali. In particolare, possono comparire vampate, cefalea, nausea, alterazioni della vista, insonnia ed irritabilità. Questi sintomi sono perlopiù legati ad una carenza estrogenica, nelle prime fasi del trattamento.

Inoltre, durante la stimolazione ormonale, a causa dell’aumento dei livelli estrogenici circolanti, la donna può percepire una lieve ritenzione idrica, che può manifestarsi come aumento di peso, senso di gonfiore addominale e/o tensione mammaria.

Per questo motivo si consiglia di:

  • mantenere una alimentazione quanto più possibile sana ed equilibrata
  • tenersi ben idratate
  • effettuare dell’esercizio fisico, purché non intenso.
I falsi miti

La cosa più importante è sapere cosa NON fa la stimolazione ovarica: è ampiamente dimostrato che questi farmaci non aumentano il rischio di sviluppare una neoplasia a carico di organi ormono sensibili, in particolar modo utero, ovaie e mammella.

Non apportare cambiamenti alle abitudini quotidiane nonché l’esercizio può essere utile anche per controllare una lieve deflessione del tono dell’umore o degli stati di ansia. Spesso, infatti, questi sono legati più allo stress che ai cambiamenti ormonali.

Infine, talora possono comparire gonfiore o una piccola eruzione cutanea nella zona in cui vengono iniettati i farmaci.

A cosa prestare particolare attenzione

L’eccesso di esercizio fisico o condizioni che possano provocare disidratazione, quali eccessiva esposizione ai raggi solari o la sauna sono da evitare.

Bisogna ricordare che durante la stimolazione ovarica le dimensioni dell’ovaio aumentano, fino a raggiungere valori di 4-5 volte la norma. Pertanto, sforzi fisici eccessivi o movimenti bruschi o traumatismi addominali potrebbero comportare dei rischi.

Ad esempio, il rischio di rottura di uno o più follicoli, con conseguente emoperitoneo, piuttosto che di torsione dell’ovaio sul suo peduncolo, con sofferenza ischemica dell’organo stesso. Entrambe queste condizioni richiedono il ricorso ad un intervento chirurgico correttivo, ma la probabilità che intervengano è inferiore al 5%.

I rischi della iperstimolazione ovarica

Il rischio più grande resta quello della sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), che può complicare il 3-8% di tutti i cicli di terapia.

Dal punto di vista clinico, i segni e i sintomi più frequenti sono rappresentati da distensione addominale, ingrandimento delle ovaie (>12 cm), nausea e vomito, diarrea, dispnea (respirazione difficoltosa), tachicardia.

Nei casi più gravi il quadro clinico è caratterizzato da tromboembolia polmonare, insufficienza renale, aritmie cardiache, emorragia da rottura dell’ovaio.

In base all’anamnesi e alle caratteristiche fisiche della paziente è possibile identificare una serie di fattori di rischio, quali:

  • la giovane età
  • un <20
  • precedenti episodi di OHSS,
  • la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), definita come la presenza di più di 10 follicolidi 4-10 mm per ovaio.

Sebbene questa patologia si possa risolvere, nella maggior parte dei casi, nel corso di alcuni giorni, talvolta la sindrome da iperstimolazione ovarica può diventare potenzialmente pericolosa per la vita, a causa delle gravi complicanze a essa legate.

Per questo motivo è molto importante che venga precocemente identificata e opportunamente trattata. La prevenzione e il trattamento dell’OHSS, infatti, sono strettamente correlati.

Il “carico psicologico” per le pazienti

Ad oggi forse tra i problemi più sottostimati vi sono la errata comprensione e la mancata compliance da parte delle pazienti alle indicazioni ricevute. Ciò avviene nonostante esistano studi che evidenziano che la relazione tra paziente e curante è ritenuta soddisfacente da oltre il 75% delle pazienti. Questo stressa il concetto del carico psicologico a cui questi trattamenti espongono le pazienti.

Molti studi presenti in letteratura evidenziano infatti come le pazienti sperimentino uno stress psicologico che spesso si associa anche ad una deflessione del tono dell’umore in particolare prima del primo trattamento.

In particolare, i punti più critici della stimolazione sono rappresentati da:

  • confusione sulla dose di farmaco da utilizzare (20.5%)
  • ansia provocata dal fatto di doversi autoeffettuare le iniezioni
  • dubbio sulle proprie capacità di effettuare la terapia (33%-57%).

In realtà non vi è un limite massimo nel numero di stimolazioni ormonali. Tuttavia, molti studi evidenziano che se dopo 4-6 volte in cui si raccolgono gli ovociti e si trasferiscono gli embrioni, non si ottiene gravidanza, il tasso di successo di cicli ulteriori non supera il 5%.

Riferimenti Bibliografici:
  • Akel RA, Ovarian stimulation is safe and effective for patients with gynecologic cancer, J Adolesc Young Oncol 2020 9(3): 367-374.
  • Barrière P, Patient perceptions and understanding of treatment instructions for ovarian stimulation during infertility treatment. Reprod biomed Soc online 2019, 5(9): 37-47
  • Domar AD Fertil Steril 2018 109: 1121-1126.
  • Massarotti C, Impact of infertility and fertility treatments on quality of life and levels of anxiety and depression in women undergoing in vitro fertilisation, Gynec Endocrinol 2019, 36(6):485-489.