Quando una coppia si rivolge a un centro di Procreazione Medicalmente Assistita deve sottoporsi a un’accurata anamnesi per indagare quali siano le cause di infertilità. Tali cause possono essere sia maschili che femminili.
Ce ne parla il Dottor Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.
Quali sono le cause di infertilità femminili?
Le cause di infertilità femminili si distinguono in:
cause flogistiche, ad esempio, esiti di gravidanza extrauterina che portano a danni tubarici che, a loro volta, creano un ostacolo – in parte o completamente – alla risalita degli spermatozoi e al raggiungimento degli ovociti. Questa è stata la prima vera indicazione a tecniche di PMA.
cause legate alle conseguenze di endometriosi. L’endometriosi come sappiamo può colpire le ovaie con riduzione della riserva ovarica, può colpire le tube con alterazione del transito E comunque diciamo crea una uno stato di diminuita riserva ovarica. Una delle conseguenze è la POF, Premature Ovarian Failure. Si riscontrano una riduzione dei valori di MH, il dosaggio ormonale che consente di valutare la riserva ovarica, o un aumento dell’FSH, che porta a una riduzione della qualità e del numero degli ovociti.
cause di infertilità legate al sistema immunitario. Alterazioni del sistema della coagulazione o malattie autoimmuni quali la sclerosi multipla o l’artrite reumatoide possono aumentare le percentuali di aborti inspiegati e poliabortività.
Va ricordata anche l’infertilità idiopatica, ovvero senza una causa ben identificata. L’infertilità idiopatica in realtà è tale finché restiamo all’esterno della coppia. Nel momento in cui facciamo un pick-up ovocitario ci rendiamo conto che l’infertilità è data da una cattiva qualità ovocitaria, dalla diminuzione dei recettori, una insufficiente risposta alla stimolazione con FSH o a carenza di fattori di crescita, interleuchina eccetera e che possono comunque e dare problematiche difficilmente spiegabili.
Quali sono e cause di infertilità maschile?
Per quanto riguarda le cause di infertilità maschile dobbiamo distinguere:
un ipogonadismo ipogonadotropo, cioè con livelli di FSH molto bassi e una riduzione del volume testicolare in genere. Queste sono anomalie congenite, e c’è la possibilità di intervenire utilizzando FSH esogeno
un ipogonadismo ipergonadotropo, che crea dei danni testicolari conseguenti a cause iatrogene, quindi caldo, freddo, fattori tossici, idrocarburi eccetera
varicocele non diagnosticato tempestivamente
criptorchidismo, cioè una mancata discesa del testicolo. Questo in genere non è possibile curare terapeuticamente
Sertoli Cell-Only Syndrome è una situazione in cui manca la linea spermatogenetica
A queste vanno aggiunte le infertilità che provocano azoospermia, tra le quali la più frequente è l’aplasia congenita bilaterale dei vasi deferenti (CBAVD, Congenital Bilateral Absence of the Vas Deference). In questo caso i vasi deferenti sono assenti, perciò manca la connessione tra il tra il testicolo e l’esterno. In questo caso, tecniche di PMA come PESA, TESE e TESA possono risolvere, o quantomeno ovviare, a questa problematica.
Con il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.
Quando ci troviamo a gestire pazienti poor responder, con ripetuti fallimenti di impianto, dire alla coppia che è ora di fermarsi con le tecniche omologhe e suggerire l’eterologa è sempre un passaggio difficile. È un momento che implica un carico emotivo molto pesante che non sempre le coppie sono pronte ad affrontare e ad accettare.
Gli elementi da valutare
Oltre al supporto dello psicologo, il ginecologo deve portare alla coppia degli elementi da valutare e sui quali riflettere.
prima fra tutte il fallimento di più di 3-4 cicli di PMA di II livello. Deve trattarsi di cicli effettuati nello stesso Centro, anche solo per omogeneità nelle procedure, nell’approccio clinico, nella documentazione
la necessità di utilizzare alte dosi di gonadotropine. Mediamente occorrono circa 250 unità per follicolo e per ovocita; quando le dosi di gonadotropine utilizzate superano le 1000-1500 unità per ottenere un follicolo – che non sempre ha un ovocita all’interno – questa è un’indicazione allo stop. In questi casi evidentemente la riserva ovarica è talmente bassa che non c’è alcuna tecnica o preparazione che possa portare al miglioramento della situazione neanche con l’utilizzo delle preparazioni, con DEA, testosterone eccetera.
La qualità degli ovociti eventualmente recuperati. Quando gli ovociti sono sempre di cattiva qualità o almeno in 2-3 cicli il problema sta negli ovociti stessi. Può esserci una carenza di recettori, un difetto nel meccanismo delle divisioni meiotica e mitotica che si arresta, spesso per anomalie cromosomiche misconosciute; oppure per alterazioni o traslocazioni cromosomiche anche minime ma che portano a queste situazioni.
La classificazione degli ovociti
Solitamente si classificano gli ovociti con dei parametri A B C a seconda del numero e della quantità, di unità utilizzate, il numero di follicoli e il numero di dosi di estradiolo somministrate. A seconda che i parametri siano tripla A o tripla C ci si orienta verso l’interruzione della stimolazione.
In parallelo si procede con le valutazioni in laboratorio: il numero totale di ovociti, il numero di ovociti maturi, il numero di ovociti fertilizzati e gli embrioni ottenuti, la loro qualità e frammentazione. Anche in questo caso si valuta con i parametri tripla A o tripla C e, in base alla personale esperienza del clinico del biologo, si decide cosa suggerire alla coppia.
Non sempre la coppia accetta la situazione e il suggerimento di valutare la PMA eterologa. Spesso cambia Centro, cerca disperatamente di provarci in altre strutture. L’importante è che la coppia sia uscita dal nostro Centro con la consapevolezza di essere stata informata nel modo corretto.
Preservare la fertilità sia femminile sia maschile oggi è possibile, grazie a procedure innovative. Sembra semplice, ma in realtà si tratta di procedure delicate, gestite da professionisti estremamente qualificati nell’ambito della medicina della riproduzione. Il percorso terapeutico per poter prelevare gli ovociti della donna, ad esempio, prevede alcuni step.
La preservazione della fertilità è una procedura medica innovativa. É disponibile grazie alle recenti acquisizioni ed ai miglioramenti di competenze nel campo delle tecniche di crioconservazione di materiale biologico. Grazie a questa tecnologia, attualmente è possibile crioconservare i gameti (ovociti e spermatozoi) ed il tessuto gonadico. Il fine è di aumentare la probabilità di ottenere una gravidanza ed esaudire il proprio desiderio di genitorialità nel momento in cui dovessero esservi delle difficoltà ad ottenerla spontaneamente.
Oncofertility e Social freezing
Come la scienza e la medicina possono aiutare le persone a preservare la loro fertilità? Attraverso la “oncofertility” ed il “social freezing”.
Con il termine oncofertility, si intendono le procedure terapeutiche di preservazione della fertilità in donne che sono affette da patologie oncologiche. In senso lato, di tutte le persone affette da quelle patologie che, di per sé o a causa delle cure previste per il loro trattamento, hanno effetti negativi diretti o indiretti sulla fertilità.
Tra le terapie più frequentemente responsabili di danno alla fertilità vi sono: chemioterapia, chirurgia e radioterapia.
Non va dimenticato il tempo necessario per la cura, che comporta un invecchiamento del paziente nell’attesa della completa guarigione.
Gli ovociti sono molto sensibili all’azione di alcuni chemioterapici e possono subirne, in relazione al tipo, alla dose e al tempo di utilizzo, una riduzione o perdita irreversibile. Nei casi più gravi, infatti, quando l’entità del danno è a carico di tutte le cellule dell’ovaio, si può instaurare una condizione di “insufficienza prematura della funzione dell’ovaio”. Questa condizione, iatrogena, è caratterizzata da una mancanza di ovociti indispensabili per la riproduzione, con un danno grave, se non irreversibile, sulla fertilità
Similmente, la terapia chirurgica per patologie delle ovaie può danneggiarne la funzione, inducendo una drastica riduzione del tessuto sano
Infine, anche la radioterapia può danneggiare gravemente e irrimediabilmente la funzione ovarica quando coinvolge la regione della pelvi, dove sono alloggiati gli organi genitali femminili.
Tutti i precedenti trattamenti possono, quindi, comportare una menopausa precoce e, di conseguenza, infertilità.
Quando si parla di “social freezing”, invece, si fa riferimento ad una tecnica di “prevenzione dell’infertilità età-correlata”. Vi si sottopongono in particolare donne che per motivi personali (studio, lavoro, assenza di un partner) vogliono preservare la fertilità e ricercare una gravidanza più avanti nel tempo, quando fisiologicamente sarebbe meno probabile ottenerla.
Crioconservazione degli ovociti: la procedura
La crioconservazione ovocitaria è attualmente la tecnica più utilizzata sia per l’oncofertilità che per il social freezing nella popolazione femminile.
In Italia, in caso di malattia oncologica, viene proposta a tutte le pazienti con un’adeguata riserva follicolare che hanno la possibilità di posticipare il trattamento chemioterapico di 2-3 settimane.
Per poter prelevare gli ovociti della donna, il percorso terapeutico prevede i seguenti step:
Stimolazione ovarica controllata – alla paziente vengono prescritti farmaci che stimolano la crescita dei follicoli ovarici, allo scopo di ottenere più ovociti possibili e di controllare il momento dell’ovulazione. In particolare, la somministrazione dei farmaci avviene giornalmente e la donna andrà incontro ad una serrata valutazione clinica, ecografica e ormonale. Questa fase dura generalmente 10-15 giorni.
Prelievo degli ovociti (Pick-up ovocitario) – tutti i follicoli ovarici cresciuti durante la stimolazione ormonale vengono punti e aspirati con un ago per via trans-vaginale sotto controllo ecografico. All’interno del liquido prelevato dai follicoli si trovano gli ovociti, e il biologo li ricercherà al microscopio. L’intervento chirurgico dura circa 15-20 minuti ed è effettuato in sedazione.
Crioconservazione ovocitario – prima della crioconservazione, gli ovociti in adeguata fase di maturazione vengono identificati tramite decoronazione (ovvero rimozione della zona pellucida esterna). Essi verranno poi crioconservati mediante tecnica di vitrificazione con azoto liquido. Riguardo la procedura di crioconservazione, le ultime evidenze supportano l’idea che non vi siano sostanziali differenze tra la qualità degli ovociti crioconservati e quelli freschi. Tuttavia, i dati in letteratura scientifica non sono ancora risolutivi.
Scongelamento ovocitario – nel caso in cui la donna decida di utilizzare i propri ovociti per ottenere una gravidanza in un secondo momento, essi verranno scongelati e fecondati in laboratorio con il seme del partner secondo la tecnica di microiniezione dello spermatozoo (ICSI). Attenzione va data al fatto che non tutti gli ovociti crioconservati risultano poi vitali al momento dello scongelamento e, in alcuni casi estremi, tutti gli ovociti scongelati possono non essere vitali.
Trasferimento embrionario – nel caso in cui tutti i processi precedenti abbiano portato alla creazione di almeno un embrione vitale, è possibile giungere infine al transfer dell’embrione. Tale procedura è ambulatoriale e prevede unicamente una adeguata preparazione endometriale (in ciclo spontaneo o medicato). Il tasso di successo è dipendente da numerose variabili, ma per una donna di 30 anni, in assenza di fattori genetici o maschili noti, si può attestare intorno al 30%.
Probabilità di successo della crioconservazione degli ovociti
La probabilità di successo di un ciclo di preservazione della fertilità è essenzialmente collegata alla riserva ovarica e, quindi, alla eventuale risposta alla stimolazione ovarica controllata. Ovvero, quanto più le ovaie risponderanno alla stimolazione con la crescita di follicoli, quanti più ovociti verranno potenzialmente crioconservati. E quanti più ovociti la donna avrà, tanto più alta sarà la probabilità di ottenere una gravidanza in futuro.
Generalmente si ritiene che il tentativo di preservazione della fertilità sia andato a buon fine se si congelano almeno 10 ovociti. Tale probabilità, ovviamente, si riduce progressivamente con la riduzione del numero di ovociti recuperati.
La crioconservazione del tessuto ovarico
In alternativa, è possibile ricorrere alla crioconservazione di tessuto ovarico.
La tecnica
La tecnica di crioconservazione di tessuto ovarico non è più considerata sperimentale dall’American Society of Reproductive Medicine nell’ambito adulto dal 2019. Nella popolazione pediatrica, invece, i dati di efficacia sono ancora limitati. Questa tecnica rappresenta l’unica opzione di preservazione della fertilità, sia per le pazienti prepubere sia per tutte le pazienti in cui non sia possibile la stimolazione follicolare (per controindicazioni mediche o mancanza di tempo).
La crioconservazione di tessuto ovarico richiede, in tempi diversi, due interventi chirurgici (espianto e reimpianto di tessuto ovarico), preferibilmente effettuati tramite chirurgia laparoscopica.
Il reimpianto del tessuto ovarico
Comunemente il reimpianto di tessuto ovarico può essere eseguito per promuovere la fertilità quando le pazienti sono pronte a concepire. Il reimpianto può essere ortotopico (si crea chirurgicamente una piccola tasca dove alloggiare il tessuto reimpiantato all’interno dell’ovaio) o eterotopico (più frequentemente a livello dell’avambraccio). In generale, è stato osservato che, dopo il reimpianto, la funzione ovarica riprende tra i 60 e i 240 giorni e può durare fino a 7 anni.
Potenzialmente, il reimpianto ortotopico potrebbe consentire anche la ripresa della funzionalità ovarica e l’insorgenza di una gravidanza spontanea, senza ricorso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita.
Esiste una legittima preoccupazione per quanto riguarda la potenziale reintroduzione di cellule tumorali in seguito a trapianto di tessuto ovarico in pazienti oncologiche. Per le conoscenze attuali, relativamente al rischio di contaminazione è possibile solo stratificare le neoplasie come ad alto, medio o basso rischio di colonizzazione del tessuto ovarico da parte delle cellule neoplastiche e quindi è possibile dare solo un’indicazione generica sulla sicurezza del reimpianto del tessuto ovarico.
Calano ancora le nascite in Italia, dove si registra un altro record negativo nei primi sei mesi del 2022.
I nuovi nati sono stati 393mila, in calo dell’1,7% rispetto al 2021. Il Rapporto Istat ‘Natalità e fecondità della popolazione residente – Anno 2022’ conferma il trend discendente italiano, che vede il tasso di fecondità (numero di figli per donna) passare dall’1,25 del 2021 a 1,24.
Inoltre, in base ai primi dati provvisori relativi all’anno in corso, a gennaio-giugno 2023 le nascite sono state circa 3.500 in meno rispetto allo stesso periodo del 2022.
La fecondità stimata è pari a 1,22 figli per donna, molto al di sotto della soglia di sostituzione della popolazione, necessaria a compensare le morti, pari a 2,1. Dal 2010, quando si è toccato il massimo relativo degli ultimi vent’anni a 1,44 figli per donna, il trend è sempre stato in discesa. La riduzione medio-annua registrata è di circa 13mila unità – pari al 2,7% e ad oggi si rilevano oltre 183mila nascite in meno rispetto al 2008, ovvero un calo del 31,8%.
Le cause
Tra i motivi per il calo delle nascite segnalati dall’Istat c’è il fatto che la popolazione femminile in età riproduttiva (tra i 15 e 49 anni, secondo convenzione) è meno numerosa di prima. Infatti, in questa fascia di popolazione le donne scontano l’effetto del ‘baby-bust’, la fase di continua riduzione della fecondità del ventennio 1976-1995, che ha portato al minimo storico di 1,19 figli per donna nel 1995.
Ci sono poi motivi economici:
• l’allungarsi dei tempi di formazione
• le difficoltà a trovare un lavoro stabile
• la bassa crescita economica
• il problema della casa
Se a inizio millennio questi fattori incidevano soprattutto nella decisione di ‘mettere in cantiere’ un secondo figlio, oggi frenano a monte la decisione di fare il primo. Tuttavia, nel 2022 quasi un nato su due è primogenito (il 48,9% del totale dei nati, 6mila in più, il +3,2% sul 2021). I figli successivi al primo diminuiscono invece del 6,1% nell’ultimo anno.
Un altro fattore importante è l’attenuarsi dell’apporto fornito dalla popolazione straniera. In ogni caso, la diminuzione dei nati è attribuibile per la quasi totalità al calo delle nascite da coppie di genitori entrambi italiani (311.117 nel 2022, quasi 169mila in meno rispetto al 2008).
Le differenze geografiche
A livello geografico, nel Nord, dove il numero dei nati negli anni Duemila era aumentato, i livelli di fecondità continuano a scendere, mentre il Mezzogiorno registra un lieve aumento, dovuto a un recupero rispetto al periodo pandemico.
Nello specifico:
• il Centro presenta la fecondità più bassa, pari a 1,16 figli per donna, in calo rispetto al 2021 (1,19)
• il Nord-est registra la fecondità più alta, 1,29 figli per donna
• il Nord-ovest si attesta a 1,24 figli per donna
• il Nord nel suo complesso ha una fecondità pari a 1,26 (1,28 nel 2021)
• il Mezzogiorno rileva un livello di fecondità di 1,26 figli per donna (1,25 nel 2021)
• la Provincia autonoma di Bolzano/Bozen hail massimo valore di fecondità (1,65), seguita dalla Provincia autonoma di Trento con 1,37
• al Sud i valori massimi sono in Sicilia (1,35) e in Campania (1,33)
• la Sardegna ha il record negativo (0,95), in ulteriore calo sul 2021 (0,99).
Le nascite da genitori stranieri diminuiscono
Il tasso di fecondità nel 2022 accorpa il ‘contributo’ italiano e quello straniero. Per le sole donne italiane infatti la cifra si ferma a 1,18 – era 1,33 nel 2010 – mentre per le straniere è pari a 1,87. Se consideriamo che nel 2006 la fecondità delle straniere era pari a 2,79 figli per donna, è evidente che negli ultimi anni si è attenuato l’apporto della popolazione ‘non italiana’ alle nascite, a causa dei processi di integrazione e dell’adeguamento agli stili di vita del Paese.
In base ai dati Istat, i nati da genitori in cui almeno uno dei due sia straniero continuano a diminuire nel 2022, attestandosi al 20,9% del totale dei nati. I nati da genitori entrambi stranieri sono 53.079 (26.815 in meno sul 2012), il 13,5% del totale.
Aumentano i figli nati fuori dal matrimonio
Un altro elemento su cui si sofferma il report dell’Istat è l’aumento dei figli nati fuori dal matrimonio, dovuto al cambio di valori culturali per cui per le coppie più giovani il matrimonio non è più come una volta un passaggio obbligato. Lo conferma sempre l’Istat, i cui dati parlano di una diminuzione delle unioni, specialmente religiose: -2% rispetto al 2019.
Dall’inizio del millennio, sottolinea l’Istat, la quota di nati fuori dal matrimonio è costantemente aumentata, guadagnando 33 punti percentuali.
I figli ‘more uxorio’ sono 163.317 (+3,5mila sul 2021, quasi 50mila in più sul 2008), pari al 41,5% del totale, di cui il 35% con genitori che non sono mai stati coniugati e il 6,5% da coppie in cui almeno un genitore proviene da una precedente esperienza matrimoniale.
