Autore: Redazione

Con il termine di Procreazione Medicalmente Assistita Eterologa si fa riferimento alle tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita in cui il gamete femminile o il gamete maschile (o entrambi) non appartengono alla coppia. Le coppie che non possono concepire utilizzando i propri gameti, infatti, possono utilizzare la donazione di ovociti e spermatozoi o entrambi.

Ne abbiamo parlato con il Professor Giuseppe Giuffrida, ginecologo, e la Dottoressa Giovanna Tomasi, embriologa.

La PMA Eterologa in Italia

Secondo i dati del registro PMA dell’Istituto Superiore di Sanità, dal 2015 ad oggi i bambini nati attraverso la donazione di gameti sono più di 7.000.

In Italia è possibile eseguire tecniche di PMA Eterologa dal 9 aprile 2014, quando la Corte Costituzionale, con la Sentenza N°162, a seguito del ricorso presentato dai tribunali di Firenze, Milano e Catania, ha dichiarato anticostituzionale il divieto di eterologa definito dalla Legge 40/2004. In particolare, la sentenza ha dichiarato l’illegittimità della norma per gli articoli 4, comma 3 – 9, commi 1 e 3 e 12, comma 1 che vietavano il ricorso a un donatore esterno di ovociti o spermatozoi nei casi di infertilità assoluta.

Le tecniche di PMA eterologa sono tecnicamente sovrapponibili a quelle di PMA omologa. Quello che cambia è solo l’origine delle cellule che vengono utilizzate, le quali provengono da donatori.

Così come per le tecniche di PMA omologa, anche in questo caso lo scopo della fecondazione assistita è quello di poter mimare “in vitro” ciò che avviene naturalmente “in vivo”.

PMA eterologa di primo e secondo livello

È quindi possibile distinguere:

  • Tecniche di 1° livello – la fecondazione avviene all’interno dell’apparato riproduttore femminile ossia in vivo – inseminazione intrauterina con seme del donatore
  • Tecniche di 2° livello – la fecondazione avviene in sede extra corporea attraverso la fecondazione in vitro convenzionale o attraverso l’iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo

In questo caso si distinguono:

  • Ovodonazione – la fecondazione avviene in vitro utilizzando il seme del partner e gli ovociti di una donatrice
  • Semedonazione – la fecondazione avviene in vitro utilizzando gli ovociti del partner e il seme del donatore
  • Donazione doppia – tecnica di fecondazione in vitro in cui si utilizzano entrambi i gameti donati

 

Definizioni-PMA-Eterologa

 

Chi può accedere alla PMA Eterologa?

La PMA eterologa è eseguibile unicamente qualora sia accertata e certificata una patologia che sia causa irreversibile di sterilità o infertilità. Possono far ricorso alla PMA di tipo eterologo coniugi o conviventi di sesso diverso, maggiorenni, in età potenzialmente fertile, entrambi viventi (art 5, legge 40 /2004).

Deve ritenersi applicabile, in particolare per l’ovodonazione, in persone “in età potenzialmente fertile” e comunque in buona salute per affrontare una gravidanza.

Ovodonazione

L’ovodonazione è il procedimento mediante il quale si ricevono ovociti provenienti da una donatrice con fini riproduttivi. Tali ovociti sono inseminati con spermatozoi provenienti dal partner della donna ricevente o da un donatore di seme.

Gli embrioni generati verranno trasferiti nell’utero della donna ricevente con il fine di ottenere una gravidanza. La donazione di ovociti è un atto anonimo e altruista.

Le indicazioni cliniche alla fecondazione eterologa femminile sono:
  • Donne con ipogonadismo ipergonadotropo;
  • Donne in avanzata età riproduttiva ma comunque in età potenzialmente fertile;
  • Donne con ridotta riserva ovarica dopo fallimento di fecondazione omologa;
  • Donne che sanno di essere affette o portatrici di un significativo difetto genetico o che hanno una storia familiare di una condizione per la quale lo stato di portatore non può essere determinato;
  • Donne con ovociti e/o embrioni di scarsa qualità o ripetuti tentativi di concepimento falliti tramite tecniche di PMA;
  • Donne con fattore iatrogeno di infertilità.

La ricezione di ovociti donati è la tecnica di riproduzione assistita molto efficace, poiché si utilizzano gameti provenienti da donne giovani prive di patologie riproduttive e, pertanto, di alta qualità biologica. La probabilità totale di gravidanza dopo quattro cicli di donazione di ovociti può raggiungere il 90%.

Il Registro FIV/ICSI della Sociedad Española de Fertilidad dell’anno 2014 riferisce un tasso di gravidanza del 43,7% per ciclo iniziato, e del 55,6% per trasferimento embrionale.

Semedonazione

La semedonazione è il procedimento mediante il quale si ricevono spermatozoi provenienti da un donatore con fini riproduttivi. Questi spermatozoi possono essere utilizzati per un trattamento di PMA di primo livello, inseminazione intrauterina, oppure per un trattamento di secondo livello cioè la microiniezione del singolo spermatozoo all’interno del citoplasma ovocitario. Come per la donazione di ovociti, anche la semedonazione è un atto anonimo e altruista.

Le indicazioni cliniche alla fecondazione eterologa maschile sono:
  • Partner maschile con dimostrata infertilità da fattore maschile severo (cioè, azoospermia e oligoastenoteratozoospermia severa o mancata fertilizzazione dopo ICSI);
  • Partner maschile con disfunzione eiaculatoria incurabile;
  • Uomini che sanno di essere affetti o portatori di un significativo difetto genetico o che hanno una storia familiare di una condizione per la quale lo stato di portatore non può essere;
  • Partner maschile con una infezione sessualmente trasmissibile che non può essere eliminata;
  • Uomini con fattore iatrogeno di infertilità;
  • La partner femminile è Rh-negativo e gravemente isoimmunizzata e il partner maschile è Rh-positivo.
Identikit dei donatori

Le Donatrici di gameti femminili possono essere:

  • Donne che in modo spontaneo e altruistico decidono di donare i propri gameti e non si stanno sottoponendo ad un trattamento di fecondazione assistita a loro volta;
  • Donne che si stanno sottoponendo ad un trattamento di fecondazione assistita a loro volta;
  • Donne che hanno congelato gameti in passato e non volendo utilizzarli decidono di donarli.

I Donatori di gameti maschili:

  • Quelli che in modo spontaneo e altruistico decidono di donare i propri gameti e non si stanno sottoponendo ad un trattamento di fecondazione assistita a loro volta;
  • Quelli che si stanno sottoponendo ad un trattamento di fecondazione assistita a loro volta;
  • Quelli che hanno congelato gameti in passato e non volendo utilizzarli decidono di donarli.

La donazione di gameti è consentita ai soggetti di sesso maschile di età non inferiore ai 18 anni e non superiore ai 40 anni, e ai soggetti di sesso femminile di età non inferiore ai 20 anni e non superiore ai 35 anni.

I criteri di scelta del donatore

I principali criteri nella scelta di un donatore sono il buono stato di salute e l’assenza di anomalie genetiche note all’interno della famiglia. Questo deve essere definito attraverso una accurata anamnesi genetica anche mediante un questionario validato da genetisti.

Il donatore deve essere in grado di fornire notizie circa lo stato di salute di entrambi i genitori biologici (non deve essere adottato, né concepito a sua volta da donatore di gameti, né figlio di padre/madre non noto); il donatore deve essere in grado di intendere e di volere, in buone condizioni di salute psico-fisica e non presentare nell’anamnesi elementi che indirizzino verso malattie ereditarie e familiari. La selezione dei donatori con fertilità provata è cosa auspicabile ma non obbligatoria. È raccomandabile una valutazione e consulenza psicologica, per tutti i donatori. La valutazione dovrebbe includere un colloquio clinico e, se necessario, test psicologici.

Sono consentiti sia l’egg-sharing che lo “sperm-sharing”, cioè la donazione di gameti da parte di pazienti che si sottopongono a PMA e che rispondono ai requisiti necessari per donare. Non è possibile la donazione ad personam poiché deve essere sempre garantito il principio dell’anonimato, non deve essere possibile per il donatore risalire alla coppia ricevente e viceversa.

Non è possibile scegliere caratteristiche specifiche del donatore.

Per ogni donatore, il numero massimo di bambini nati attraverso le cellule donate è dieci.

I criteri di esclusione del donatore

Nessun proprietario, operatore, direttore del laboratorio o dipendente del centro che esegue l’inseminazione può essere donatore. Sono esclusi dalla donazione soggetti che abbiano esposizione professionale ad alto rischio per tossicità riproduttiva (radiazioni o sostanze chimiche). Sono esclusi dalla possibilità di donare gameti i pazienti che abbiano effettuato e concluso trattamenti con chemioterapici o radioterapia da meno di due anni.

 

 

Il transfer embrionario (trasferimento dell’embrione in utero ) rappresenta l’ultimo step del percorso di PMA (Procreazione Medicalmente Assistita). Su di esso poggiano e pesano tutte le speranze di successo della coppia, che sta affrontando un cammino certamente non facile, soprattutto dal punto di vista psicologico.

Al termine della procedura è possibile che si presentino lievi perdite ematiche. Nonostante si tratti di un fenomeno piuttosto frequente, questo genera ansia e preoccupazione.

Facciamo chiarezza su questo tema così importante e sentito dalle pazienti con il Dottor Ferdinando Sannino, ginecologo. Questo articolo vuole rappresentare una sorta di “vademecum” delle prime fasi della gravidanza, finalizzato a chiarire i molteplici dubbi che affollano le menti delle pazienti, a rispondere ai loro quesiti e al contempo fornire, con parole semplici, informazioni cliniche adeguate e basate sulle evidenze scientifiche.

Le perdite ematiche post transfer

Lievi perdite ematiche successive alla procedura di transfer sono possibili e sono motivo di preoccupazione, rappresentando nell’immaginario dei pazienti un evento infausto; tali fenomeni sono invece estremamente frequenti e nella maggior parte dei casi rappresentano il risultato di un meccanismo fisiologico, ovvero la manifestazione della forza con cui la blastocisti si fa strada nel mondo uterino per mettere radici e sopravvivere.

Più nello specifico, studi osservazionali hanno dimostrato che, dopo una tecnica di PMA, i sanguinamenti uterini si verificano fino al 30% dei casi (contro l’8% dei sanguinamenti nelle gravidanze spontanee). Di questi, tuttavia, solo una piccola percentuale di pazienti sperimentano realmente un aborto.

Perché è più frequente il sanguinamento dopo tecnica di PMA che dopo concepimento spontaneo?

Per instaurarsi, ogni gravidanza ha bisogno che l’utero si prepari ad accoglierla prima e a mantenerla poi. Queste fasi necessitano di un clima ormonale adeguato che è diverso a seconda che il concepimento sia avvenuto spontaneamente o mediante l’ausilio di un ciclo di PMA; in quest’ultimo caso, d’altra parte, questo stesso clima differisce in base alla tipologia di preparazione endometriale che si decide di adottare.

Nelle tecniche di riproduzione assistita in cui è prevista la stimolazione ovarica controllata, in particolare, si assiste spesso a un alterato equilibrio fra i livelli di estrogeni e progesterone.

Gli estrogeni sono normalmente responsabili della crescita stromale dell’endometrio con conseguente aumento della vascolarizzazione; il progesterone, al contrario, è principalmente coinvolto nella crescita e maturazione delle ghiandole. Alcune patologie ginecologiche, di cui la più frequente è rappresentata dalla Sindrome dell’Ovaio Policlistico, sono caratterizzate da un eccesso di estrogeni; l’endometrio risulta ipertrofico (aumentato di spessore) e poco ricettivo perché povero di ghiandole (ipoplasia ghiandolare), dunque maggiormente suscettibile di sanguinamento. In queste situazioni è sempre necessario saper calibrare adeguatamente le dosi di ormoni che si somministrano per la preparazione al transfer, al fine di ottenere un endometrio competente ed adeguatamente maturo.

Cosa deve fare la paziente in caso di sanguinamento dopo procedura di PMA?

E’ consigliabile innanzitutto eseguire un dosaggio di beta-HCG (Human Chorionic Gonadotropin) (test di gravidanza); se superiore a 700 mUI/ml è indicato eseguire un controllo ecografico. Tale indagine è finalizzata a verificare che la gravidanza sia correttamente impiantata in utero e che stia procedendo, nelle sue fasi iniziali, senza problematiche. Se, al contrario, la beta-HCG risulta inferiore al cut-off sopra indicato, è opportuno seguirne l’andamento nel tempo.

È importante sottolineare che il battito cardiaco embrionale sarà visibile non prima della sesta settimana di gestazione e che la formazione dell’embrione (organogenesi) si completerà alla fine dell’ottava settimana. Non è necessario optare per il riposo assoluto ma è indicato condurre uno stile di vita regolare e privo di eccessi.

Il controllo ecografico è infine utile per valutare se e come modificare eventuali terapie in corso. Se, ad esempio, si stanno utilizzando farmaci che agiscono sull’emostasi (acido acetilsalicilico, eparine a basso peso molecolare, etc.), può essere indicato sospenderli per alcuni giorni. A seconda dello specifico quesito clinico, può rendersi inoltre necessario aumentare il dosaggio dei farmaci finalizzati a supportare la fase ormonale, quali estrogeni, progesterone, corticosteroidi, come precedentemente accennato.

Dopo una procedura di PMA come distinguere un fisiologico sanguinamento dall’aborto?

Dal punto di vista clinico, è importante fare una distinzione fra i due tipi di sanguinamento.

Le perdite abortive sono precedute da dolori al basso ventre, inizialmente si presentano leggere e di colore marrone per poi divenire più copiose e di colore rosso vivo man mano che la cervice uterina (bocca dell’utero) si dilata per favorire l’espulsione della camera gestazionale.

Le perdite fisiologiche, sia in seguito a concepimento spontaneo che dopo una procedura di PMA, invece, sono rappresentate da piccole macchioline di colore rosa, che nella maggior parte dei casi non si accompagnano a dolore e che si esauriscono in tempi brevi.

L’aborto è diagnosticabile, inoltre, con un andamento decrescente della beta-HCG associato all’evidenza ecografica di mancata crescita della camera gestazionale e assenza o scomparsa del battito cardiaco embrionale.

Cenni anatomici e funzionali delle strutture coinvolte nella gravidanza

STRUTTURA DELL’UTERO

L’utero è un organo complesso dotato di una cavità che cambia ciclicamente morfologia e funzione sulla base degli stimoli ormonali; esso rappresenta un vero e proprio “santuario” che accoglie, protegge e nutre nuova vita. La cavità uterina è isolata dalla vagina da una “porta biologica” (canale cervicale) che normalmente è chiusa da un tappo mucoso denso; quest’ultimo impedisce la risalita dei batteri. Al momento dell’ovulazione, l’aumento degli estrogeni scioglie tale muco consentendo l’apertura del canale cervicale per il passaggio degli spermatozoi; contemporaneamente, vengono liberate alcune sostanze ad azione antimicrobica protettiva. Immediatamente dopo l’ovulazione, la porta biologica si richiude per consentire l’impianto e la crescita dell’embrione; la stessa si riaprirà poi solo al momento del parto.

Dal punto di vista anatomico l’utero è costituito da una tonaca esterna (perimetrio – sierosa) con cui stabilisce rapporti con gli organi adiacenti, una tonaca muscolare media (miometrio) che si contrae al momento del parto per consentire l’espulsione del feto ed, infine, una tonaca interna (endometrio). Il miometrio, in particolare, rappresenta una complessa unità funzionale caratterizzata da una elevata forza contrattile; tale attività è resa possibile dall’azione simultanea di elementi muscolari a basso dispendio energetico (basso consumo di Adenosin-Trifosfato [ATP]) (Figura 1).

 

Figura 1. Rappresentazione delle tonache che costituiscono l’utero
Figura 1. Rappresentazione delle tonache che costituiscono l’utero

 

L’endometrio è un tessuto di natura ghiandolare che si modifica continuamente e ciclicamente nei diversi giorni del ciclo mestruale. Esso è costituito da due parti: un epitelio e lo stroma sottostante.

EPITELIO

Le cellule epiteliali più superficiali formano un singolo strato (epitelio colonnare luminale) che si affaccia sul lume (cavità) dell’utero fungendo da barriera verso il mondo esterno; queste cellule sono le prime a prendere contatto con la blastocisti. Le cellule che costituiscono l’epitelio ghiandolare, invece, si fanno strada nello stroma sottostante, formando elementi con funzione secretoria. Le ghiandole rappresentano importanti “fabbriche di nutrimento” per l’embrione, producendo un secreto (liquido) ricco di proteine e glicogeno (zucchero). 

STROMA

Lo stroma endometriale rappresenta il tessuto di sostegno (connettivo) su cui poggia l’epitelio. Esso è costituito da tre strati: basale, spongioso e compatto.

Lo strato basale, che poggia sul miometrio, non si modifica durante le fasi del ciclo mestruale e rappresenta un sito di riserva per la rigenerazione dell’endometrio dopo la mestruazione.

Lo strato spongioso (o spugnoso) rappresenta il vero strato attivo dell’endometrio in quanto capace di rispondere ai continui stimoli ormonali; il termine spongioso deriva dalla presenza del lume delle ghiandole che conferiscono un aspetto simile a quello di una spugna.

Lo strato compatto rappresenta, infine, la porzione più superficiale su cui poggia l’epitelio, accoglie la prima parte delle ghiandole endometriali e insieme allo strato spongioso costituisce lo strato funzionale dell’endometrio (Figura 2).

Gli strati dell'endometrio

 

Figura 2. Rappresentazione degli strati che costituiscono l’endometrio

 

FUNZIONE ENDOMETRIALE

L’attività dell’endometrio attraversa due fasi cicliche: fase follicolare e fase luteale.

FASE FOLLICOLARE

La prima parte del ciclo mestruale (dal 1° al 14° giorno) è nota come fase follicolare o proliferativa.

Durante questo periodo l’endometrio si ispessisce a causa dei fenomeni di proliferazione dell’epitelio, delle ghiandole e della vascolarizzazione; tale fase è mediata prevalentemente dall’attività degli ormoni estrogeni.  L’endometrio si accresce secernendo liquidi ricchi di sostanze nutritive utili agli spermatozoi.

FASE LUTEALE

La seconda fase del ciclo (fase luteale o secretiva), che fa seguito al fenomeno dell’ovulazione (dal 15° al 28° giorno), è caratterizzata dal controllo dell’endometrio da parte del progesterone in preparazione all’impianto; in tale fase è possibile osservare ipertrofia cellulare, aumento della vascolarizzazione ed edema (stravaso di liquidi) dello stroma.

L’azione di prevalenza del progesterone sugli estrogeni definisce “la finestra di impianto” (dal 20° al 24° giorno), ossia il periodo, temporalmente limitato, nel quale l’endometrio consente l’impianto della blastocisti.

Come arrivano i nutrienti alla blastocisti all’interno dell’utero? Perché la rete vascolare dell’utero è particolare?

Affinché si comprenda il meccanismo per cui è frequente osservare sanguinamenti nelle prime fasi della gravidanza, è necessario innanzitutto descrivere brevemente la struttura vascolare dell’utero. Anche i vasi uterini, così come l’intera struttura dell’organo, rappresentano strutture versatili e dinamiche; la loro morfologia, infatti, varia in base alle fasi ormonali del ciclo.

La vascolarizzazione dell’utero è garantita dalle arterie uterine destra e sinistra, provenienti dalle arterie iliache interne (chiamate anche arterie ipogastriche). Queste si diramano dando vita a vasi più piccoli (arterie arcuate, radiali e basali o rette) che attraversando il miometrio e anastomizzandosi (unendosi attraverso vasi di comunicazione), formano le cosiddette arterie spirali. Queste ultime, sotto la spinta degli ormoni estrogeni e progesterone, si attorcigliano (da qui il nome spirale) e, attraversando lo stroma, danno vita ad una rete capillare responsabile della vascolarizzazione degli strati più superficiali dell’endometrio. Questi ultimi, invece, non presentano anastomosi (Figura 3).  Ed è proprio a livello di questi vasi che si verifica l’invasione della blastocisti con conseguente stravaso di sangue (come descriveremo nel dettaglio più avanti).

Vascolarizzazione uterina

Figura 3. Vascolarizzazione uterina

 

Come si prepara l’endometrio ad accogliere la gravidanza?

Tra il 22° e il 23° giorno di ciclo, l’endometrio, sotto la spinta del progesterone, va incontro al fenomeno di decidualizzazione, caratterizzato dalla trasformazione delle cellule stromali in cellule predeciduali che si organizzano in uno strato compatto. Tali trasformazioni sono finalizzate a rendere l’utero un ambiente accogliente per la gravidanza.

Se avviene il concepimento, lo strato funzionale si specializza a svolgere una duplice attività. In primo luogo, diviene fonte di nutrimento per la blastocisti attraverso un aumento della vascolarizzazione; in particolare, le arterie spirali crescono aumentando il loro caratteristico avvolgimento a spirale. In secondo luogo, lo strato compatto si organizza a formare una sorta di “barriera” che impedisce alla blastocisti di invadere il sottostante tessuto muscolare. Quando tale fenomeno diviene disfunzionale, la blastocisti invade i tessuti circostanti, generando anomalie di placentazione (es. placenta accreta, percreta e increta). Durante questa fase il progesterone stimola inoltre l’accumulo di globuli bianchi specifici chiamati “natural killer” che svolgono un ruolo importantissimo nel primo trimestre di gravidanza regolando sia l’impianto della blastocisti che la placentazione.

Una volta avvenuto l’impianto, la blastocisti viene avvolta nella sua totalità dalla decidua. Questa, a sua volta, si specializza in tre differenti strati, con funzioni e caratteristiche differenti.

La decidua basalis (chiamata anche decidua placentalis o decidua basale) è la porzione di decidua direttamente a contatto con il trofoblasto, riccamente vascolarizzata, che, nelle settimane successive, diventerà il sito di impianto della placenta.

La decidua capsularis (decidua capsulare) è invece la porzione di decidua che racchiude l’embrione nell’endometrio sul lato luminale e che si trova anatomicamente ad essere sul lato opposto alla decidua basalis. Essa è separata, attraverso la cavità uterina, dalla restante ed ultima porzione di decidua, chiamata decidua parietalis (chiamata anche decidua vera o decidua parietale) (Figura 4). Il lume della cavità uterina interposto fra queste due ultime porzioni di decidua è uno spazio ben visibile ecograficamente fino al quinto mese di gestazione e la sua presenza rappresenta un fenomeno del tutto fisiologico; molto spesso, tuttavia, viene confuso erroneamente con un “distacco di placenta”.

Dal quinto mese di gestazione in poi, infine la decidua parietale si fonde con quella capsulare occludendo il lume.

 

Tre tipi di decidua nell'utero

Figura 4. Rappresentazione dei tre tipi di decidua all’interno dell’utero

 

Come avviene l’impianto embrionario?

L’impianto embrionario è un processo complesso e delicato e si articola fisiologicamente in tre fasi: apposizione (adesione iniziale), attaccamento (adesione stabile) e invasione (o migrazione), che a sua volta avviene in due fasi o ondate. In prima giornata dopo il transfer, la blastocisti inizia a fuoriuscire dalla zona pellucida (membrana di cellule di copertura) attraverso un processo chiamato hatching (“schiusa”).

Al giorno 2 la blastocisti stabilisce un primo contatto con l’endometrio decidualizzato grazie all’espressione di molecole quali le L-selectine che interagiscono con i ligandi ad esse associati sulla superficie dell’endometrio; qui è possibile osservare la presenza di piccole estroflessioni chiamate pinopodi che fungono da strutture di ancoraggio. Il sito di ancoraggio a sua volta non è casuale; il legame della blastocisti avviene invece in un punto specifico dell’endometrio grazie all’espressione di molecole quali la proteina MUC – 1 (Mucina – 1) che ne “indirizzano” la migrazione, impedendo l’impianto in porzioni della mucosa meno accoglienti (Figura 5).

Apposizione della blastocisti all'endometrio recettivoApposizione della blastocisti all'endometrio recettivo

Figura 5. Fenomeno di apposizione della blastocisti all’endometrio ricettivo. L’allineamento si verifica attraverso lo stabilirsi di uno specifico orientamento della massa cellulare interna

Dal giorno 3 al giorno 5 le cellule della blastocisti iniziano a differenziarsi in elementi che daranno vita a feto e placenta (prima ondata di invasione dei trofoblasti) e la stessa inizia a penetrare in profondità e con forza nel contesto dello strato funzionale con l’aiuto di molecole quali integrine, selectine, trofinine e metalloproteasi (Figura 6). Alcune citochine, in particolare, sono responsabili della differenziazione del trofoectoderma embrionale (la parte più esterna della blastocisti) in citotrofoblasto e sinciziotrofoblasto. Una volta superato lo strato più superficiale e raggiunto lo stroma, la blastocisti entra in contatto con il sangue materno per nutrirsi, più specificamente a livello delle arterie spirali (Figura 7).

Invasione della blastocisti in endometrio decidualizzato

Figura 6. Fenomeno di invasione della blastocisti nel contesto dell’endometrio decidualizzato

 

Blastocisti invadono arterie sprali

Figura 7. Fenomeno di invasione delle arterie spirali da parte della blastocisti

 

Perché può verificarsi il sanguinamento?

Nella gravidanza normale le cellule trofoblastiche libere (cellule trofoblastiche non associate ai villi coriali) invadono la decidua materna e i vasi deciduali, distruggendo lo strato muscolo-elastico degli stessi. Successivamente, queste cellule si sostituiscono alle cellule endoteliali materne formando vasi sanguigni feto-materni ibridi. Questo processo converte le arterie spirali deciduali da strutture tortuose di piccolo calibro in vasi ad elevata portata privi di rivestimento muscolare liscio. Questo fenomeno è finalizzato ad aumentare il flusso sanguigno con cui la blastocisti potrà nutrirsi. Tale processo si verifica in due stadi.

La prima ondata di invasione trofoblastica coinvolge le arterie spirali della decidua e comincia all’8° settimana di gestazione; la seconda ondata, invece, è solitamente completata entro le 18 settimane di gestazione ed è fondamentale per l’instaurazione della circolazione sanguigna utero-placentare definitiva. Il processo di rimodellamento dei vasi sanguigni è inevitabilmente caratterizzato da fuoriuscita di sangue dal lume; la maggior parte del sangue accumulato all’interno dei vasi erosi dalla blastocisti si riversa nelle lacune vascolari stromali. Una quota non trascurabile, invece e non di rado, raggiunge la superficie endometriale, raccogliendosi all’interno della cavità uterina. Non essendo riassorbito, il sangue stesso trova una via d’uscita attraverso la vagina e verso l’esterno (Figure 8 e 9).

E’ proprio in seguito alle ondate di invasione trofoblastica che la paziente sperimenta con maggiore frequenza i temuti sanguinamenti uterini.

Sanguinamento uterino prime settimane gestazione

 

Figura 8. Fenomeno del sanguinamento uterino durante le prime settimane di gestazione

 

Sanguinamento uterino prime settimane gestazione

Figura 9. Fenomeno del sanguinamento uterino durante le prime settimane di gestazione

In caso di aborto, invece, il sanguinamento si verifica a livello della porzione anatomicamente opposta rispetto a quanto avviene, come accennato più sopra, nelle più comuni metrorragie post-impianto. Più specificamente, esso si genera a livello del sito di formazione della decidua basale. Nelle Figure 10 e 11, è possibile osservare il fenomeno del sanguinamento abortivo nel I trimestre di gravidanza.

Sanguinamento abortivo nel I trimestre gravidanza

Figura 10. Sanguinamento abortivo nel I trimestre di gravidanza

 

 

 

Sanguinamento abortivo nel I trimestre gravidanza

Figura 11. Sanguinamento abortivo nel I trimestre di gravidanza

È importante infine sottolineare che nella pre-eclampsia (condizioni in cui vi è ipertensione arteriosa e insufficiente sviluppo fetale) il fenomeno del rimodellamento non avviene correttamente, lasciando la placenta mal equipaggiata per soddisfare le crescenti richieste circolatorie della gravidanza avanzata e preparando il terreno per lo sviluppo dell’ischemia placentare.

Perché il sanguinamento che fa seguito al transfer può essere considerato indice di forza della blastocisti?

Nelle tecniche di PMA, i maggiori livelli circolanti di estrogeni sono responsabili di un’ipertrofia endometriale, quindi di una maggiore vascolarizzazione, nell’intero contesto deciduale.

La decidua parietale, eccessivamente sviluppata ma non interessata dall’impianto della blastocisti, va spesso incontro a fenomeni di ischemia, con inevitabili e conseguenti fenomeni di sanguinamento. La decidua basale, sito di impianto della blastocisti, d’altra parte, risulta maggiormente vascolarizzata e suscettibile ai fenomeni di erosione della stessa. In questo caso, la rottura dei vasi sanguigni si manifesta clinicamente con perdite di sangue. Tali situazioni necessitano quindi di un maggiore apporto ormonale esogeno (progestinico) che ha la funzione di “stabilizzare” sia la vascolarizzazione sia la crescita ghiandolare.

Talvolta, maggiore è la vitalità della blastocisti nel fenomeno dell’impianto, maggiore sarà l’erosione vascolare.

È stata attribuita a Darwin la celebre espressione “Non è la più forte delle specie che sopravvive, né la più intelligente, ma quella che si adatta meglio al cambiamento”. La blastocisti, ovvero lo stadio embrionario al quinto giorno di sviluppo, deve essere considerata un’entità che ha bisogno di adattarsi all’ambiente uterino ed indurre in esso i cambiamenti che le consentiranno di crescere attraverso le diverse fasi embrionali e fetali per diventare, in ultimo, una vita che si affaccia al nuovo mondo.

 

BIBLIOGRAFIA

Achache H, Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation. Hum. Reprod. Update, 2006.

Ashary N, Tiwari A, Modi D. Embryo Implantation: War in Times of Love. Endocrinology, 2018.

Cha J, Sun X, Dey SK. Mechanisms of implantation: Strategies for successful pregnancy. Nat. Med, 2012.

Germeyer A, Savaris RF, Jauckus J, Lessey B. Endometrial beta3 integrin profile reflects endometrial receptivity defects in women with unexplained recurrent pregnancy loss. Reprod Biol Endocrinol, 2014.

Goldman JA, Ashkenazi J, Ben-David M, Feldberg D, Dicker D, Voliovitz I. First Trimester Bleeding in Clinical IVF Pregnancies. Hum Reprod, 1988.

Hess AP, Nayak NR, Giudice L. Oviduct and Endometrium: Cyclic Changes in the Primate Oviduct and Endometrium. In Knobil and Neill’s Physiology of Reproduction, 3rd ed.; Jimmy, D., Ed.; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2006.

Hofmann GE, Gundrum CL, Drake LM, Bertsche AB. Frequency and Effect of Vaginal Bleeding on Pregnancy Outcome During the First 3 Weeks After Positive Beta-hCG Test Results Following IVF-ET. Fertil Steril, 2000.

Koopman LA, Kopcow HD, Rybalov B, Boyson JE, Orange JS, Schatz F, Masch R, Lockwood CJ, Schachter AD, Park PJ, Strominger JL. Human decidual natural killer cells are a unique NK cell subset with immunomodulatory. J Exp Med, 2003.

Krikun G, Lockwood GJ. Steroid hormones, endometrial gene regulation and the Sp1 family of proteins. J Soc Gynecol Investig, 2002.

Lockwood CJ, Krikun G, Rahman M, Caze R, Buchwalder L, Schatz F. The role of decidualization in regulating endometrial hemostasis during the menstrual cycle, gestation, and in pathological states, Semin Thromb Hemost, 2007.

Lockwood CJ, Schatz F, A biological model for the regulation of peri-implantational hemostasis and menstruation. J Soc Gynecol Investig, 1996.

Mazur EC, Large MJ, DeMayo FJ. Human Oviduct and Endometrium. In Knobil and Neill’s Physiology of Reproduction; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2015.

Obasaju MF, Kadam A, Biancardi T, Fateh M, Sultan K. First Trimester Uterine Bleeding in IVF Pregnancies Is Not Detrimental to Reproductive Outcome. Fertility and Sterility, 2000.

Robbins e Contran. Le basi patologiche delle malattie. 9ª Edizione, 2015.

Taylor, Hugh S.; Pal, Lubna; Seli, Emre, Speroff’s Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 9th edition, 2019.

L’infertilità, definita come l’assenza di concepimento spontaneo dopo 1 anno di rapporti non protetti, colpisce il 15-20% delle coppie e fattori maschili sono presenti in circa la metà di questi casi. Quando non si riesce a trovare la causa delle difficoltà di concepimento si parla di infertilità maschile idiopatica.

Abbiamo chiesto al Dr. Emanuele Ferrante, Endocrinologo, di spiegare cosa è l’infertilità idiopatica maschile e cosa si può fare.

Lo studio del maschio infertile

Lo studio del maschio infertile prevede l’esecuzione di numerosi esami (vedi anche gli Articoli: “Infertilità di coppia: gli esami per l’uomo”; “Infertilità maschile: possibili cause e ruolo della prevenzione”; “Infertilità maschile: le terapie”), che vengono prescritti allo scopo di riconoscere e potenzialmente risolvere le cause che conducono ad una ridotta qualità e/o quantità del liquido seminale.
Secondo il manuale della WHO (World Health Organization) del 2021, i limiti inferiori di riferimento per i parametri dell’esame del liquido seminale sono i seguenti:

  • Volume: 1.4 ml
  • Concentrazione/ml: 16×106
  • Numero/eiaculato: 39×106
  • Motilità progressiva: 30%
  • Motilità totale: 42%
  • Forme tipiche: 4%
  • Test di vitalità: 54%
L‘infertilità maschile idiopatica

Anche dopo esecuzione di tutti gli esami necessari, in una significativa quota di maschi non si riesce a trovare la causa dell’infertilità: in questi casi si parla di infertilità maschile idiopatica. A livello puramente ormonale, questo si traduce nella presenza agli esami ematici di normali livelli di testosterone e di gonadotropine (LH e FSH), gli ormoni glicoproteici prodotti dalla ghiandola ipofisi e che regolano il funzionamento del testicolo. In particolare, nel caso dell’FSH, il valore è considerato normale se inferiore a 8 IU/L.

Le possibili strategie terapeutiche

Negli ultimi anni, sulle possibili strategie terapeutiche di questa condizione è stato posto molta attenzione.

È ormai chiaro che lo stile di vita gioca un ruolo fondamentale nella salute maschile, sia generale che sessuale. Bisogna quindi correggere alcune abitudini (ridurre il consumo di alcol, ridurre l’indice di massa corporea in caso di sovrappeso/obesità, aumentare l’attività fisica e cessare il fumo) che possono ridurre il potenziale di fertilità del maschio.

Le più recenti linee guida suggeriscono inoltre, in maschi che presentano una oligozoospermia (ridotto numero di spermatozoi) e/o una astenozoospermia (ridotta motilità degli spermatozoi) idiopatica, l’utilizzo di una terapia con FSH. Molti studi hanno mostrato che questa terapia, utilizzata solitamente alla dose di 150U da somministrare sottocute 3 volte alla settimana per 3-4 mesi, è in grado di migliorare in modo significativo il numero e la motilità degli spermatozoi, determinando così – cosa più importante – un aumento sia del tasso di gravidanza spontanea che del tasso di gravidanza ottenuto mediante tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA). Tuttavia, servono dati più precisi per determinare quale siano il dosaggio e la durata di terapia più efficaci nel migliorare il potenziale fertile.

Molta più incertezza esiste in merito all’utilizzo degli integratori a base di antiossidanti, che possono essere presi in considerazione in caso di pazienti con infertilità idiopatica ed elevato danno da stress ossidativo (che può essere stimato mediante il test di frammentazione del DNA spermatico). Questa incertezza nasce dalla diversa composizione dei molti integratori presenti in commercio e dall’alto grado di eterogeneità dei dati pubblicati in letteratura.

Il counseling è fondamentale

In ogni caso, è fondamentale che vi sia una collaborazione attiva tra tutte le figure professionali coinvolte (ginecologo, endocrinologo, uro-andrologo…) al fine di ottimizzare le tempistiche dei diversi interventi terapeutici e delle eventuali tecniche di PMA, dato che nelle problematiche relative alla fertilità di coppia il fattore tempo riveste un ruolo cruciale.

 

Bibliografia di riferimento

Ferlin A, Calogero AE, Krausz C, Lombardo F, Paoli D, Rago R, Scarica C, Simoni M, Foresta C, Rochira V, Sbardella E, Francavilla S, Corona G. Management of male factor infertility: position statement from the Italian Society of Andrology and Sexual Medicine (SIAMS) : Endorsing Organization: Italian Society of Embryology, Reproduction, and Research (SIERR). J Endocrinol Invest. 2022 May;45(5):1085-1113. doi: 10.1007/s40618-022-01741-6. Epub 2022 Jan 24. PMID: 35075609.

Santi D, Crépieux P, Reiter E, Spaggiari G, Brigante G, Casarini L, Rochira V, Simoni M. Follicle-stimulating Hormone (FSH) Action on Spermatogenesis: A Focus on Physiological and Therapeutic Roles. J Clin Med. 2020 Apr 3;9(4):1014. doi: 10.3390/jcm9041014. PMID: 32260182; PMCID: PMC7230878.

Simoni M, Brigante G, Rochira V, Santi D, Casarini L. Prospects for FSH Treatment of Male Infertility. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Jul 1;105(7):dgaa243. doi: 10.1210/clinem/dgaa243. PMID: 32374828.

WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, Sixth ed. 2021

Una volta eseguita correttamente la diagnosi di ipogonadismo (vedi l’articolo: “Ipogonadismo nel maschio: diagnosi e principali cause”), il passo successivo riguarda la decisione in merito all’inizio di una terapia sostitutiva, che ha lo scopo di migliorare i segni e i sintomi legati alla carenza ormonale.
I dubbi e le preoccupazioni dei pazienti in merito a questo argomento sono molti: facciamo il punto con il Dr. Emanuele Ferrante, Endocrinologo.

Quale terapia?

Solo nei casi in cui ci sia desiderio da parte del paziente di mantenere la fertilità, si opterà per una terapia a base di gonadotropine (vedi articolo “Infertilità maschile: le terapie”).

Nella maggior parte dei casi, la terapia si basa invece sulla somministrazione di testosterone, ossia l’ormone prodotto dal testicolo sotto stimolo delle gonadotropine (LH e FSH) rilasciate dall’ipofisi.

Prima di cominciare una terapia a base di testosterone, andranno tenuti in considerazione e presentati con chiarezza al paziente quelli che sono i possibili benefici e i rischi connessi alla terapia sostitutiva.

Cosa raccomandano le Linee Guida

Secondo le attuali linee guida, è opportuno valutare e riconoscere quelle condizioni che rappresentano una controindicazione alla terapia con testosterone:

  • Tumore della prostata e della mammella: la presenza di una patologia neoplastica già in atto al momento della diagnosi preclude la possibilità di iniziare la terapia con testosterone. In tutti gli altri casi, è opportuna una valutazione basale [esplorazione rettale, palpazione della mammella, dosaggio del PSA (antigene prostatico specifico)] prima di iniziare la terapia per escludere la presenza di fattori di rischio significativi (noduli palpabili, elevati valori di PSA) che richiedono ulteriori approfondimenti.
  • Elevazione dell’ematocrito: l’ematocrito è un esame del sangue che misura la percentuale del volume sanguigno occupata dai globuli rossi e può essere facilmente valutato con un prelievo del sangue (emocromo). La terapia sostitutiva con testosterone è controindicata quando elevati livelli di ematocrito (compresi tra il 50 e il 54%) sono presenti prima dell’inizio della terapia stessa e non deve essere proseguita se i livelli di ematocrito salgono oltre il 54%.
  • Insufficienza cardiaca: la terapia non va iniziata in presenza di una insufficienza cardiaca cronica di grado severo o in caso di infarto del miocardio avvenuto nei 6 mesi precedenti.
  • Sintomi da ostruzione delle basse vie urinarie: in modo analogo, in presenza di sintomi severi ostruttivi delle basse vie urinarie (disturbi del riempimento e dello svuotamento vescicale, disturbi post-minzionali) la terapia è controindicata dalla maggior parte delle linee guida, sebbene non sia dimostrato che la somministrazione di testosterone peggiori questi sintomi.
  • Sindrome delle apnee notturne: la terapia non deve essere iniziata in presenza di sindrome delle apnee notturne di grado severo non in trattamento.
Le terapie utilizzate in Italia

Eseguite le valutazioni basali ed esclusa la presenza di controindicazioni, è quindi possibile iniziare la terapia sostitutiva. In Italia si utilizzano preparati iniettabili intramuscolo a breve o lunga durata d’azione (fiale, da somministrare ogni 2-4 settimane oppure ogni 10-14 settimane, rispettivamente), oppure formulazioni in gel da applicare per via transdermica tutti i giorni, preferibilmente al mattino.

Rispetto ai preparati iniettabili a breve durata d’azione, con i quali i livelli di testosterone risultano molto variabili nelle diverse settimane successive all’esecuzione della terapia, le altre formulazioni garantiscono livelli più stabili del testosterone nel sangue.

I parametri da monitorare nel corso della terapia

Dopo l’inizio della terapia, è ovviamente necessario monitorare i livelli di testosterone totale nel sangue, con modalità che differiscono a seconda della preparazione farmaceutica scelta (in linea generale, al termine del periodo di intervallo tra due fiale oppure 2-4 ore dopo l’applicazione del gel).

Insieme ai livelli di testosterone, bisogna periodicamente raccogliere alcuni parametri già descritti in precedenza (livelli di ematocrito dopo 3, 6, 12 mesi dall’inizio della terapia e quindi ogni 12 mesi; PSA ed esplorazione rettale tra i 3 e i 12 mesi dall’inizio della terapia, quindi secondo linee guida per lo screening della popolazione maschile) per verificare l’eventuale comparsa di effetti collaterali che rappresentano una controindicazione alla prosecuzione del trattamento.

Profilo di sicurezza ed efficacia della terapia sostitutiva

Se correttamente prescritta e monitorata, la terapia sostitutiva con testosterone è sicura ed efficace e si è dimostrata in grado di migliorare i segni/sintomi tipici della carenza ormonale, sia dal punto di vista sessuale che dal punto di vista fisico e psicologico. La comparsa dei benefici varia da poche settimane (miglioramento del desiderio sessuale) a molti mesi (miglioramento della disfunzione erettile e della composizione corporea, aumento della densità minerale ossea), motivo per il quale la risposta alla terapia va valutata con tempistiche appropriate e con un’ottica di lungo periodo.

 

Bibliografia di riferimento

Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, Hayes FJ, Hodis HN, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Wu FC, Yialamas MA. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 May 1;103(5):1715-1744. doi: 10.1210/jc.2018-00229. PMID: 29562364.

Lunenfeld B, Mskhalaya G, Zitzmann M, Corona G, Arver S, Kalinchenko S, Tishova Y, Morgentaler A. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of testosterone deficiency in men. Aging Male. 2021 Dec;24(1):119-138. doi: 10.1080/13685538.2021.1962840. PMID: 34396893.

Barbonetti A, D’Andrea S, Francavilla S. Testosterone replacement therapy. Andrology. 2020 Nov;8(6):1551-1566. doi: 10.1111/andr.12774. Epub 2020 Mar 9. PMID: 32068334.

Salonia A, Bettocchi C, Boeri L, Capogrosso P, Carvalho J, Cilesiz NC, Cocci A, Corona G, Dimitropoulos K, Gül M, Hatzichristodoulou G, Jones TH, Kadioglu A, Martínez Salamanca JI, Milenkovic U, Modgil V, Russo GI, Serefoglu EC, Tharakan T, Verze P, Minhas S; EAU Working Group on Male Sexual and Reproductive Health. European Association of Urology Guidelines on Sexual and Reproductive Health-2021 Update: Male Sexual Dysfunction. Eur Urol. 2021 Sep;80(3):333-357. doi: 10.1016/j.eururo.2021.06.007. Epub 2021 Jun 26. PMID: 34183196.

Jayasena CN, Anderson RA, Llahana S, Barth JH, MacKenzie F, Wilkes S, Smith N, Sooriakumaran P, Minhas S, Wu FCW, Tomlinson J, Quinton R. Society for Endocrinology guidelines for testosterone replacement therapy in male hypogonadism. Clin Endocrinol (Oxf). 2022 Feb;96(2):200-219. doi: 10.1111/cen.14633. Epub 2021 Nov 22. PMID: 34811785.

 

La diagnosi di ipogonadismo maschile è ancora oggi un momento molto delicato, ma assolutamente fondamentale per le implicazioni terapeutiche, di follow-up e di carico emotivo sul paziente. Cerchiamo quindi di fare chiarezza su quelle che sono le attuali indicazioni che sono fornite dalle linee guida al fine di arrivare ad una diagnosi corretta di questa patologia.

Ne parliamo con il Dr. Emanuele Ferrante, Endocrinologo.

L’ipogonadismo maschile

L’ipogonadismo maschile è una sindrome clinica e biochimica caratterizzata da bassi livelli di testosterone (l’ormone sessuale maschile), che può influire negativamente su molte funzioni dell’organismo e sulla qualità della vita.

Quando si approccia alla diagnosi di ipogonadismo maschile, bisognerà pertanto tenere in considerazione sia gli aspetti clinici che quelli biochimici, che devono essere sempre entrambi valutati.

I principali segni e sintomi

Dal punto di vista clinico, i principali segni e sintomi legati all’ipogonadismo sono i seguenti:

  • Disordini della sfera sessuale:
    • Calo del desiderio sessuale
    • Disfunzione erettile
    • Riduzione delle erezioni spontanee mattutine
  • Disordini fisici e psicologici:
    • Astenia (stanchezza)
    • Facile affaticabilità muscolare
    • Ridotta capacità di eseguire attività fisica
    • Deflessione del tono dell’umore

Tuttavia, la presenza di sintomi che possono ricondurre ad un sospetto di ipogonadismo non è sufficiente a confermare la diagnosi e a indicare la necessità di un trattamento sostitutivo.

È invece necessario confermare la contestuale presenza di un’alterazioni biochimica.

La diagnosi biochimica

La diagnosi biochimica si fonda sul dosaggio dei livelli di testosterone totale, che va eseguito al mattino a digiuno, tra le ore 7 e le ore 11. Tuttavia, è importante confermare la presenza di bassi livelli di questo ormone in una seconda occasione, poiché le variazioni giornaliere del testosterone sono tali che non rendono sufficientemente attendibile la diagnosi eseguita su un singolo prelievo.

Inoltre, è giusto ricordare che il testosterone totale rappresenta la somma del testosterone libero e di quello legato alle proteine di trasporto (in particolare SHBG – sex hormone binding globulin – e albumina). Rispetto al totale, solo il 2-4% del testosterone circolante è presente nella forma libera. Nei casi in cui i livelli di testosterone totale risultino incerti o nei casi in cui siano presenti delle altre condizioni che possano ridurre (obesità, diabete mellito tipo 2, ipotiroidismo) o aumentare (età avanzata, infezione da HIV, uso di farmaci antiepilettici, ipertiroidismo) le concentrazioni di SHBG, è opportuno completare la diagnosi biochimica dosando il testosterone libero.

In quest’ambito, tutte le linee guida sono concordi nello sconsigliare il dosaggio diretto del Testosterone libero, in quanto i dosaggi oggi disponibili sono inaccurati. Piuttosto, è opportuno utilizzare un algoritmo matematico, liberamente accessibile, che stima la concentrazione libera dell’ormone a partire dai livelli di testosterone totale, SHBG e albumina.

Capire l’origine dell’ipogonadismo

Una volta confermata la presenza di bassi livelli di testosterone (totale e/o libero), un altro passo fondamentale è capire l’origine dell’ipogonadismo. In linea generale, bassi livelli di testosterone possono essere associati ad elevati livelli di gonadotropine (LH e FSH), due ormoni prodotti da una ghiandola che si chiama ipofisi, in un quadro che richiama un danno del testicolo e che viene classificato come ipogonadismo ipergonadotropo o ipogonadismo primario. Oppure, possono essere associati a ridotti livelli di gonadotropine, che indicano un danno a livello dell’ipofisi e che caratterizzano il quadro di ipogonadismo ipogonadotropo (o ipogonadismo secondario).

Questa prima classificazione deve poi guidare alla successiva esecuzione degli esami necessari a condurre ad una definitiva caratterizzazione della causa dell’ipogonadismo.

Le principali cause

Le principali cause di ipogonadismo sono le seguenti:

  • Ipogonadismo primario:
    • Sindrome di Klinefelter
    • Criptorchidismo
    • Traumi/infezioni/interventi testicolari
    • Età avanzata
  • Ipogonadismo secondario:
    • Tumori o malattie infiltrative dell’area ipotalamo/ipofisaria
    • Iperprolattinemia
    • Malattie sistemiche (obesità, insufficienza d’organo)
    • Terapia steroidea cronica
    • Forme idiopatiche

Da questo rapido excursus, risulta chiaro che la diagnosi di ipogonadismo è tutt’altro che semplice e che il maschio che presenta uno o più sintomi riferibili a questa patologia debba rivolgersi ad uno specialista che possa guidarlo ad un adeguato iter diagnostico, al fine di inquadrare e riconoscere correttamente un disordine che ha una così importante influenza sulla salute del maschio.

 

Bibliografia di riferimento

Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, Hayes FJ, Hodis HN, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Wu FC, Yialamas MA. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018 May 1;103(5):1715-1744. doi: 10.1210/jc.2018-00229. PMID: 29562364.

Barbonetti A, D’Andrea S, Francavilla S. Testosterone replacement therapy. Andrology. 2020 Nov;8(6):1551-1566. doi: 10.1111/andr.12774. Epub 2020 Mar 9. PMID: 32068334.

Lunenfeld B, Mskhalaya G, Zitzmann M, Corona G, Arver S, Kalinchenko S, Tishova Y, Morgentaler A. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of testosterone deficiency in men. Aging Male. 2021 Dec;24(1):119-138. doi: 10.1080/13685538.2021.1962840. PMID: 34396893.

Salonia A, Bettocchi C, Boeri L, Capogrosso P, Carvalho J, Cilesiz NC, Cocci A, Corona G, Dimitropoulos K, Gül M, Hatzichristodoulou G, Jones TH, Kadioglu A, Martínez Salamanca JI, Milenkovic U, Modgil V, Russo GI, Serefoglu EC, Tharakan T, Verze P, Minhas S; EAU Working Group on Male Sexual and Reproductive Health. European Association of Urology Guidelines on Sexual and Reproductive Health-2021 Update: Male Sexual Dysfunction. Eur Urol. 2021 Sep;80(3):333-357. doi: 10.1016/j.eururo.2021.06.007. Epub 2021 Jun 26. PMID: 34183196.

La stimolazione ormonale nella donna è una strategia della medicina della riproduzione che ha l’obiettivo di aumentare le percentuali di successo della tecnica di procreazione medicalmente assistita.

In questo articolo vediamo come funziona e quando è indicata insieme al Dr. Carlo Torrisi, ginecologo.

La ricerca della gravidanza

In questi ultimi anni la ricerca della gravidanza e il desiderio di prole delle coppie si è spostato sempre più avanti negli anni.

Esigenze lavorative e di studio hanno fatto si che il primo approccio alla maternità sia posticipato spesso oltre i 37 anni. Questa è un’età in cui la riserva ovarica di una donna si riduce e quindi è sempre più necessario il ricorso a tecniche di PMA (procreazione medicalmente assistita) di 1 livello (inseminazioni intra uterine) o di 2 livello (Fivet o Icsi).

In alcuni casi, per le donne con esaurimento ovarico precoce, addirittura si valutano le tecniche di donazione di ovociti. Recentemente, inoltre, sempre più donne single o con scarse prospettive di pensare ad affrontare una gravidanza in tempi brevi ricorrono alla criopreservazione di ovociti (social freezing) in attesa di procreare successivamente.

Fisiologia dell‘ovulazione

Al contrario dell’uomo dove la spermatogenesi e quindi la possibilità di procreare proseguono per tutta la vita, nella donna la fisiologia dell‘ovulazione è completamente differente.

Ogni donna nasce con un pool di ovociti (circa 2 milioni) che restano bloccati allo stadio di metafase della prima divisione meiotica. A partire dall’adolescenza, quando l’asse ipotalamo ipofisi ovaio completa la sua maturazione, cominciano mensilmente a essere consumati (circa 20-30 per ciclo). La possibilità di una donna sana di ovulare è di circa 400 volte nel corso della sua finestra fertile e cioè all‘incirca tra i 18 e i 43 anni.

Purtroppo, non è l’età della donna a stabilire la riserva ovarica della stessa ma una serie di cofattori. Questi si studiano per valutare i tempi di intervento necessari per dare alla donna la possibilità di procreare.

Studio della riserva ovarica

I dosaggi ormonali di FSH (ormone follicolo-stimolante), LH (ormone luteinizzante), estradiolo eseguiti in 3° giornata abbinati alla conta dei follicoli antrali (follicoli di 5/8 mm) e al dosaggio dell’AMH (ormone anti mulleriano) consentono di valutare le chance di una donna ad avere una gravidanza.

In genere dopo i 37 anni le possibilità di concepire decrescono rapidamente. Inoltre, la presenza di endometriosi, fattori genetici o interventi demolitivi a carico di una delle due ovaie contribuiscono ad accelerare questo processo di involuzione della capacità funzionale ovarica.

Strategie di induzione dell’ovulazione

Allorché una coppia si presenta in un centro di PMA lo specialista, prescrivendo le corrette indagini e valutando le motivazioni della coppia, deve avere la capacità di intervenire velocemente indicando il giusto percorso. Ciò significa indirizzare la coppia verso rapporti pilotati, inseminazioni intra uterine o tecniche di fecondazione in vitro (fivet/icsi).

La stimolazione ovarica ha lo scopo principale di reclutare un numero maggiore di follicoli (a seconda della tecnica) con l’obiettivo di aumentare le percentuali di successo.

La scelta dei protocolli, delle dosi e della lunghezza della stimolazione viene fatta in base alle caratteristiche della paziente e cioè: età, peso, riserva ovarica, rischio iperstimolazione, precedenti tentativi.

Nelle videopillole che seguono valuteremo la stimolazione ormonale nella donna in ogni suo aspetto e le caratteristiche dei singoli passaggi, considerandone rischi e benefici.

Quali sono i parametri clinico ormonali per cui è indicata stimolazione ormonale?

 

La scelta dei protocolli e le dosi di gonadotropine

 

Protocollo lungo corto o con antagonista: quali sono i criteri di scelta?

 

Quando indurre l’ovulazione?

 

Come gestire rischio di iperstimolazione

 

Perché la coppia infertile ha bisogno dello psicologo

 

Quando una coppia decide di affidarsi alla medicina della riproduzione e alla PMA, procreazione medicalmente assistita, inizia un vero e proprio percorso, da affrontare passo dopo passo. Le tappe sono numerose e talvolta non chiare. Ne abbiamo parlato con il Dottor Marco Galletta, ginecologo, esperto di infertilità di coppia e Procreazione Medicalmente Assistita.

Il cammino della procreazione assistita può essere diviso sostanzialmente in due percorsi. Un primo percorso inizia quando la coppia infertile si avvicina ad un centro di PMA.

Il primo colloquio

Durante il primo colloquio preconcezionale lo specialista ginecologo raccoglie tutte le informazioni sulla coppia: fattori di rischio, l’età dei partner, gli eventuali esami già in possesso, i mesi di ricerca della prole. Ciò consente allo specialista di valutare la situazione clinica complessiva della coppia e di pianificare l’iter diagnostico terapeutico.

Gli esami

Uomini e donne, naturalmente, eseguono esami differenti.
Quelli per la donna, generalmente sono:

  1. Una visita ginecologica con ecografia, per valutare la riserva ovarica e studiare l’apparato genitale interno ed eventuali anomalie ormonali (mediante studio ormonale ed ecografico)
  2. Il Pap-Test
  3. Un tampone cervico-vaginale eseguito mediante tamponi cervicali (di cui uno specifico per Clamydia e tamponi vaginali per la diagnosi di germi comuni, streptococco agalactie, trichomonas vaginalis, gardnerella vaginalis, micoplasma hominis, ureoplasma urealyticum, N. gonorrea)
  4. Esami del sangue per i Markers virali: Anti-HIV-1,2, HBsAg, Anti-HBc, Anti-HCV Ab, Treponema pallidum, toxoplasma, CMV

I partner maschili eseguono:

  1. Le analisi quantitative e funzionali del campione seminale: spermiogramma e spermiocoltura (Clamydia, germi comuni, streptococco agalactie, trichomonas vaginalis, gardnerella vaginalis, micoplasma hominis, ureoplasma urealyticum, N.gonorrea)
  2. Esami del sangue per i Markers virali: Anti-HIV-1,2, HBsAg, Anti-HBc, Anti-HCV Ab, Treponema pallidum, CMV
  3. Se il singolo caso lo richiede, viene eseguita una visita urologica-andrologica

Se già in questa fase l’analisi della documentazione medica fornita si rivelasse chiara ed esaustiva, verrà comunicata alla coppia la eventuale diagnosi di infertilità e la successiva proposta terapeutica.

Oppure, il medico prescriverà gli ulteriori accertamenti ritenuti necessari, che completeranno la cartella clinica in modo da formulare alla coppia una diagnosi e una proposta terapeutica nel corso del secondo colloquio.

Supporto psicologico

Come previsto dalla Legge 40/2004 ogni centro di Procreazione Medicalmente Assistita, dovrebbe poter offrire un supporto psicologico alle coppie.

Il colloquio è caldamente consigliato, per:

  • assistere la coppia prima e durante la procedura;
  • aiutare l’elaborazione del lutto in caso di insuccesso della procedura;
  • sostenere la coppia nella scelta di affrontare altri tentativi o di scegliere strade diverse.

Con il secondo colloquio, la coppia si addentra nelle varie fasi relative alle tecniche proposte, sempre affiancata dallo staff medico specializzato nella medicina della riproduzione.

TECNICHE DI PMA DI I LIVELLO

Inseminazione intrauterina (IUI)

La tecnica IUI consiste nella deposizione del liquido seminale in vari tratti dell’apparato genitale femminile, per facilitare l’incontro del gamete maschile e femminile qualora questo non sia ostacolato da lesioni tubariche o pelviche.

L’obiettivo di questa tecnica è aumentare le probabilità di fecondazione stimolando una crescita follicolare multipla e bypassare il canale cervicale, talvolta sede della causa della sterilità. Inoltre, si mira ad avvicinare i gameti alla sede naturale della fecondazione.

Le indicazioni per l’adozione di questa tecnica sono:

  • Sterilità inspiegata
  • Infertilità maschile di grado lieve-moderato
  • Endometriosi I-II stadio e casi selezionati di III-IV stadio della classificazione AFS (American Fertility Society) in particolare dopo intervento chirurgico
  • Ripetuti insuccessi di induzione della gravidanza con stimolazione dell’ovulazione e rapporti mirati
  • Patologie sessuali e coitali che non hanno trovato giovamento dall’inseminazione intracervicale semplice
  • Fattore cervicale

Sedi dell’inseminazione:

  • in vagina (inseminazione intravaginale);
  • nel canale cervicale (inseminazione intracervicale);
  • nella cavità uterina (inseminazione intrauterina).

La coppia viene esaminata, quindi, preliminarmente sia sotto l’aspetto ginecologico, andrologico ed anche di salute generale.

Condizioni indispensabili per effettuare la tecnica IUI sono dunque:

  • Pervietà tubarica
  • Cavità uterina esente da patologie
  • Presenza di un adeguato indice di fertilità maschile richiesto per l’attuazione delle tecniche summenzionate
  • Età della partner femminile non superiore ai 43 anni

TECNICHE DI PMA DI II LIVELLO

Le tecniche di secondo livello prevedono che la fecondazione dell’ovocita avvenga al di fuori del corpo umano e presentano una maggiore invasività.

Fase della stimolazione ormonale.

 E’ prevista una fase iniziale della durata di circa 15 gg di stimolazione, con somministrazione di farmaci e relativo monitoraggio ecografico ed ormonale.

L’obiettivo è di indurre una crescita follicolare multipla, per avere un congruo numero di ovociti da fecondare e conseguentemente di embrioni.  Esistono differenti tipologie di protocolli di stimolazione: lungo , corto, mild, Dual stim, scelti in base alla situazione clinica della paziente e la diagnosi effettuata.

I farmaci utilizzati possono essere  diversi: se necessaria la sincronizzazione per la stimolazione ovarica si utlizzano preparati estroprogestinici, (pillola anticoncezionale), il citrato di clomifene (un antiestrogeno) le gonadotropine (FSH ricombinante alfa/beta/delta, Lh ricombinante, HMG, e la Corifollitropina.

Dopo aver spiegato le modalità di somministrazione si procede al monitoraggio ecografico transvaginale della crescita follicolare, associato ai prelievi ormonali.

A seconda del protocollo utilizzato,  prima o durante la stimolazione si utilizzano dei farmaci analoghi/antagonisti del GnRH onde prevenire o ritardare il prematuro picco di LH endogeno responsabile di un’eventuale ovulazione precoce.

Quando lo sviluppo dei follicoli avrà raggiunto circa i 17-18 mm di diametro sarà indotta la maturazione finale ovocitaria o con gonadotropina corionica o agonista del GnRH, se durante il percorso sono emerse indicazioni differenti.

Fase della raccolta e preparazione del liquido seminale

Il giorno in cui si effettua il prelievo ovocitario si invita il partner alla produzione del liquido seminale, anche se in alcuni casi può essere precedentemente crioconservato, o estratto dal testicolo e/o epididimo tramite recupero chirurgico (Pesa, Tesa). Lo sperma verrà trattato con metodiche atte ad indurre la capacità fecondante degli spermatozoi.

Fase del prelievo ovocitario

Si tratta di una procedura chirurgica di basso livello di invasività in cui si procede all’aspirazione dei follicoli ovarici per il recupero degli ovociti. La procedura viene eseguita con un ago montato sulla sonda transvaginale attraverso una guida da biopsia, sotto guida ecografica.

In questa sede non si tratteranno eventuali complicanze del percorso sia farmacologico che chirurgico femminile/maschile, o della possibilità di crioconservazione dei gameti maschili o femminili.

Fase della inseminazione ovocitaria

Descritta la prima fase comune, gli ovociti vengono inseminati con metodiche diverse, che vediamo qui di seguito.

Fivet

La tecnica Fivet è normalmente scelta in caso di occlusione tubarica bilaterale. In questo caso, si procede con la preparazione del liquido seminale.

Capacitazione liquido seminale con tecniche di PMA

Se il liquido seminale risulta idoneo alla FIV, si procede con la alla fase di inseminazione extracorporea che normalmente avviene nelle vie genitali femminili. Il liquido seminale viene aggiunto alla coltura contenente gli ovociti prelevati in precedenza, procedendo.

Gli ovociti vengono riportati in incubazione per altre 24/48 ore e procederanno nel loro sviluppo effettuando due/tre divisioni cellulari (2, 4, 8 cellule). Se si desidera effettuare il transfer allo stadio di blastocisti, gli embrioni rimarranno fino alla trasformazione in blastocisti (giorni utili: +5, +6, +7).

ICSI (Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo)

Le indicazioni sono sostanzialmente legate alle caratteristiche del liquido seminale, o alla storia riproduttiva della coppia intesa come pregressi fallimenti di FIV.

Mediante osservazione al microspopio viene selezionato lo spermatozoo ritenuto idoneo e microiniettato all’interno dell’ovocita. Questo viene prima decumulato ossia vengono asportate le cellule del cumulo ooforo, circa due ore dopo il prelievo, in modo da ottenere una valutazione realistica della morfologia ovocitaria e maturità nucleare. Normalmente solo gli ovociti maturi in Metafase II, con evidente corpuscolo polare, vengono considerati idonei ed utilizzati.

Fase dello sviluppo embrionario

Circa 18 ore dopo l’inseminazione, l’embriologo valuterà al microscopio l’avvenuta fertilizzazione – siamo allo stadio di zigote – che, se avvenuta in modo regolare, evidenzierà la presenza di due pronuclei e si proseguirà con il monitoraggio della coltura ad intervalli regolari.

Se venisse evidenziata un’anomalia della fertilizzazione che porti allo sviluppo di un embrione non compatibile con la vita post natale, l’equipe comunicherà alla coppia l’anomalia dello stesso il cui sviluppo verrà seguito fino al suo naturale estinguersi in accordo alla normativa vigente.

Dopo ulteriori 24 ore si valuteranno lo sviluppo embrionario, il numero di blastomeri, se simmetrici o no, e la percentuale di frammenti prodotti.

Al massimo, la coltura viene prolungata fino a 120 ore, ossia fino allo stadio di blastocisti la cui valutazione si basa sempre su criteri morfologici (Massa cellulare interna, trofoectoderma). In casi selezionati e precedentemente discussi, è questa la fase in cui viene eseguita la biopsia embrionaria per la Diagnosi Genetica pre-impianto.

Normalmente si propone di proseguire la coltura fino allo stadio di blastocisti in base al numero di embrioni evolutivi in day 2 e relativa morfologia.

Transfer: può essere effettuato al giorno +2 (48 ore) con embrioni a 2/4 cellule; a giorno +3 (72 ore) con embrioni a 6/8 cellule; raramente a giorno +4 (96 ore) allo stadio di morula; a giorno +5, (> 120 ore) con embrioni allo stadio di blastocisti. A transfer eseguito, ci si accerta che non vi siano rimasti embrioni adesi alle pareti del catetere utilizzato.

Fase dell’embriotransfer

Come già indicato tra i 2/5 gg dal prelievo ovocitario si esegue il trasferimento degli embrioni utilizzando un catetere transcervicale. Secondo le principali Società Scientifiche, il Gold standard è il trasferimento di 2 embrioni, per ottenere una gravidanza.

Il numero viene deciso preventivamente dal medico in accordo con la coppia nel rispetto della vigente normativa.

Se al 5 giorno ci fossero embrioni sovrannumerari potranno essere crioconservati.

 

Riassunto delle fasi in precedenza descritte

progetto-iside-le-fasi-della-pma
Le Fasi della PMA

Le terapie a supporto della infertilità maschile esistono, sono molte e vanno ritagliate specificamente sul paziente.

Ma partiamo dall’inizio: qual è la differenza tra subfertilità e infertilita? Come si arriva alla diagnosi? E i trattamenti disponibili sono diversi nei due casi?

Ne abbiamo parlato con il Dottor Massimiliano Timpano, urologo.

Qual è la differenza tra subfertilità e infertilità maschile?

La differenza tra infertilità e subfertilità maschile è un concetto astratto. Io preferisco parlare di infertilità di coppia, con un fattore maschile e un fattore femminile da considerare.

L’etichetta “infertilità” o “subfertilità” o “ipofertilità” in realtà non altera la gestione di una difficoltà di concepimento. Noi dobbiamo parlare di difficoltà di concepimento in una coppia che dopo un anno di rapporti sessuali non protetti non è riuscita ad avere una gravidanza. Poi, che si tratti di ipofertilità o infertilità grave la sostanza non cambia molto. Infatti, l’iter diagnostico le proposte terapeutiche che potremo fare non cambiano sostanzialmente in base all’etichetta. Non possiamo ragionare solo “a protocolli”, ma dobbiamo orientare i trattamenti nell’ambito specifico della coppia che abbiamo davanti e contestualizzarli nella loro storia.

La diagnosi

Per diagnosticare un’infertilità, è sempre opportuno partire da una visita andrologica, che valuti anche la storia clinica del paziente e il suo sviluppo infantile e puberale e l’eventuale esposizione a fattori di rischio sia professionali che ambientali. La visita è fondamentale anche per ricercare quelle patologie genitali asintomatiche che possono incidere sulla fertilità maschile.

A seguire verranno fatti degli esami strumentali, a partire dall’esame seminale, eventualmente integrato da una ecografia genitale e, se opportuni, esami del sangue per verificare gli assi metabolici che garantiscono il funzionamento di base del testicolo.

Le terapie a supporto dell’infertilità maschile

Sono essenzialmente di due tipi: ormonali e non ormonali.

Le terapie ormonali sono quelle in cui nell’uomo esiste una carenza di tipo ormonale verificata con gli esami del sangue. Questa carenza si va a correggere con una terapia specifica. Possono essere terapie che fanno aumentare la quota endogena di testosterone oppure terapie a base di FSH, cioè ormoni che partecipano al benessere e al buon funzionamento dei testicoli nella produzione degli spermatozoi.

Le terapie non ormonali si basano sull’utilizzo degli integratori. Spesso i pazienti ne banalizzano ruolo ed efficacia, in realtà ne esistono diversi tipi, che possono agire a diverso titolo nella maturazione degli spermatozoi.

L’unico aspetto “critico” delle terapie per l’infertilità maschile è il fattore tempo. Il motivo è semplice: il ciclo di maturazione degli spermatozoi all’interno del testicolo dura all’incirca tre mesi quindi, da quando la terapia inizia, darà i primi segni di efficacia entro quel termine.

I timori più frequenti dei pazienti

I timori più frequenti dei pazienti per le terapie proposte per la fertilità maschile sono sostanzialmente due: gli effetti collaterali e le tempistiche di efficacia.

Hanno paura che ci possano essere delle interferenze con il metabolismo ormonale, quindi aumento di peso, cambio di umore, conseguenze sulla potenza sessuale o sull’erezione. In realtà le terapie ormonali utilizzate nel maschio infertile (FSH nella maggior parte dei casi) non hanno sostanzialmente effetti collaterali perché intervengono su assi metabolici che partecipano unicamente alla maturazione di spermatozoi. Gli integratori, dall’altro lato, non solo non vanno a dare problemi ma possono migliorare anche la tonicità muscolare e lo stato di benessere generale dell’individuo.

In merito alle tempistiche, invece, si tratta di terapie necessariamente lunghe. Alcune persone fanno fatica ad accettare questo aspetto, soprattutto se la partner femminile ha un’età già avanzata dove il fattore tempo conta molto.

Le rassicurazioni per i pazienti

Le rassicurazioni che mi sento di dare ai pazienti che affrontano dei cicli di terapia per l’infertilità maschile sono anzitutto che i farmaci utilizzati sono assolutamente ben tollerati, con scarsissimi effetti collaterali. Quindi, bisogna affrontare queste terapie con fiducia, quasi dimenticandosi di fare una terapia e integrarla nelle abitudini di vita.

Curare il proprio stile di vita è fondamentale! La fertilità maschile, infatti, risente molto di abitudini scorrette come lo stress, il fumo, l’alcol.

Quindi raccomando fortemente di impegnarsi nel tenere uno stile di vita il più possibile sano, con un’alimentazione equilibrata, con la pratica di attività fisica anche leggera ma regolare. Ormai sappiamo che sono molte le sostanze che possono intervenire a vario titolo nella maturazione degli spermatozoi e quindi sulla capacità riproduttiva. Cosa possiamo fare? Cerchiamo di assumere quelle che hanno un impatto positivo ed evitiamo quelle che interferiscono in modo negativo.