Autore: Redazione

Nella PMA, la ricettività endometriale e l’impianto dell’embrione sono due aspetti fondamentali. Una delle prospettive meno conosciute è il punto di vista del biologo.

Abbiamo chiesto di parlarcene alla Dottoressa Nicoletta Maxia, biologa, embriologa da 30 anni, specializzata in Genetica Medica.

PMA e ricerca scientifica

Uno degli aspetti più interessanti e nevralgici nel percorso della procreazione medicalmente assistita (PMA) è sempre stato quello dell’impianto dell’embrione che viene trasferito nell’utero materno.

Per un team di professionisti che si occupa di pma, oltre alla pratica clinica quotidiana dovrebbe essere al pari importante anche la ricerca. L’impianto dell’embrione, infatti, andrebbe trattato come oggetto di studio, soprattutto personalizzandolo.

Studio della ricettività endometriale

Alcuni studi di citomorfologia all’università di Cagliari sono stati determinanti per comprendere meglio la morfologia endometriale durante le fasi del ciclo mestruale della donna. Tali studi sono stati condotti analizzando il tessuto d’impianto con la tecnica della microscopia elettronica (SEM).

In base a tale esperienza di ricerca è mia opinione che nel gruppo di pazienti con ripetuti fallimenti bisognerebbe studiare e personalizzare il timing o finestra d’impianto. Ritengo, infatti, che sia preferibile trasferire gli embrioni solo dopo aver determinato le 48 h circa o comunque avvicinarsi al migliore stadio di ricettività per la singola paziente.

Nel 2013 tali studi hanno portato alla realizzazione di un brevetto di cui sono inventrice.[1]

Il ruolo dei pinopodi

I pinopodi sono particolari “formazioni” cellulari che rivestono la superficie più esterna dell’endometrio. Lo studio dei pinopodi è un valido metodo biologico per la valutazione della recettività uterina: in che modo? Determinandone il grado di sviluppo (estroflessione) e la quantità presente.[2]

Dall’analisi dei pinopodi, la letteratura suggerisce che ci sia una correlazione fra:

  • numerosità dei pinopodi, massima estroflessione e maggiori gravidanze ottenute
  • viceversa, pazienti con ripetuti fallimenti e incapacità dell’endometrio a produrre i pinopodi.

La mia esperienza biologica consiste nello studio citomorfologico del ciclo ovarico femminile, attraverso sia un microscopio elettronico sia un invertoscopio a forti ingrandimenti a fresco (6600x).

Le fasi

Dalla fase follicolare all’ovulazione e successivamente la preparazione all’impianto con la fase luteale si caratterizzano attraverso lo sviluppo dei pinopodi.

  • Inizialmente, l’endometrio si presenta con un’esplosione di numerosi microvilli più o meno sviluppati. I microvilli creano delle “infiorescenze”.
  • Man mano che si arriva al momento ovulatorio, tali microvilli si retraggono facendo affiorare delle strutture tondeggianti (pinopodi iniziali. Ultimata l’ovulazione, i pinopodi aumentano maggiormente di numero ed estroflessione, fino a raggiungere un “PLATEAU” che definisce la migliore finestra d’impianto dell’embrione all’utero materno.
  • Da questo momento in poi, i pinopodi iniziano una debole involuzione fino ad andare in apoptosi. Ciò determina la rottura apicale delle cellule esitando successivamente in ciclo mestruale se la gravidanza non si è instaurata.
Le immagini

Queste foto di microscopia elettronica (SEM) mostrano la ciclicità uterina endometriale

L’inizio del ciclo

 

progetto iside inizio-della-fase-follicolare L’inizio della fase follicolare

massima-espressione-deei-pinopodi La massima espressione dei pinopodi (migliore finestra di impianto)

 

Come calcolare il giorno del pick-up ovocitario?

Dal punto di vista biologico, l’analisi dei pinopodi consente di calcolare il giorno del pick-up ovocitario. Attraverso il prelievo di endometrio (leggera pipelle) effettuato il giorno del pick-up (mentre la paziente dorme, sotto anestesia) si stabilisce in che fase si trova e quale sarebbe il timing più idoneo per il transfer dell’embrione mantenuto in coltura.

Questa analisi è fondamentale nei casi di ripetuti fallimenti nell’impianto ma può essere proposta anche in un ciclo spontaneo (in occasione di un transfer da embrione crioconservato) non stimolato. In questo caso, la pipelle viene eseguita in fase ovulatoria. Naturalmente va esclusa la possibilità di una gravidanza possibile in atto.

Ogni paziente ha la sua migliore finestra di impianto

La valutazione della migliore finestra d’impianto va assolutamente fatta per la singola paziente. Occorre tenere presente che se si volesse trasferire per la stessa paziente su un ciclo stimolato, bisognerebbe anticipare di 24 h ore la finestra d’impianto e quindi il trasferimento dell’embrione (dati di letteratura).

In aggiunta, si potrebbe anche unire la valutazione del dosaggio del progesterone dal punto di vista endocrinologico.

Quanto descritto potrebbe essere considerato un valido metodo per stabilire con maggiore attendibilità la giusta “implantation window”, per poter trasferire l’embrione nell’utero materno nel momento di massima recettività.

L’obiettivo, naturalmente, anche per il biologo, è aumentare la percentuale di gravidanza attraverso le tecniche di procreazione medicalmente assistita.

[1] (nicoletta maxia patent)

[2] Nikas and Aghejanova et al, 2002.

Come funziona la stimolazione ovarica? Alla base dei trattamenti di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) vi è la stimolazione ovarica controllata (COH). La stimolazione ovarica in previsione di un trattamento di fecondazione assistita genera sempre molte ansie nelle donne.

Vediamo di cosa si tratta e come funziona insieme alla Prof.ssa Alessandra Andrisani, MD PhD, ObGyn.

L’infertilità e il ruolo della PMA

L’infertilità è una malattia che colpisce sempre più coppie nel mondo e nel nostro paese. Nella relazione del Ministro della Salute al Parlamento sullo stato di attuazione della legge contenente norme in materia di Procreazione Medicalmente Assistita, si evince che nel 2019 nel nostro paese oltre 41.000 coppie sono state sottoposte a trattamenti di fecondazione in vitro.

Le difficoltà a trovare un lavoro stabile, la difficile scelta del partner, unite all’aggravante di questo periodo storico in cui viviamo una grave incertezza sociale, fanno si che le coppie cerchino una gravidanza in età sempre più avanzata, con il conseguente rischio di infertilità.

Si calcola che oggi in Italia circa 700.000 donne siano a rischio di rimanere senza figli.

Quando la gravidanza non arriva non si può non riconoscere il ruolo fondamentale della Procreazione Medicalmente Assistita, a cui ad oggi dobbiamo il 3% dei bimbi nati ogni anno in Italia.

Come funziona la stimolazione ovarica

Per capire come funziona la stimolazione ovarica è opportuno avere poche e semplici nozioni sul funzionamento del sistema riproduttivo nella donna.

A partire dalla pubertà (ovvero quando la donna inizia ad essere fertile), l’ipofisi, una piccola ghiandola posta nel nostro cervello, produce dei particolari ormoni, le gonadotropine, e li immette in circolo in una quantità e con una frequenza molto precise.

Le gonadotropine sono due:

  • l’ormone follicolo stimolante (FSH), che favorisce la maturazione della cellula uovo all’interno dell’ovaio e
  • l’ormone luteinizzante (LH), che garantisce l’ovulazione e quindi la possibilità che la cellula uovo sia liberata dall’ovaio così da poter essere fecondata dallo spermatozoo del partner.

L’LH favorisce inoltre la produzione del progesterone da parte dell’ovaio. Tale ormone è fondamentale per trasformare l’endometrio (una parte dell’utero) e renderlo accogliente per l’impianto dell’embrione.

Grazie a questi ormoni, ogni mese ogni donna produce una singola cellula uovo idonea ad essere fecondata dallo spermatozoo del partner.

Lo scopo dei trattamenti di fecondazione in vitro

Lo scopo dei trattamenti di fecondazione in vitro è quello di ottenere con un singolo ciclo di stimolazione farmacologica il numero maggiore possibile di cellule uovo mature. Così è possibile prelevarle dal corpo della donna e fecondarle con gli spermatozoi del partner in laboratorio.

Per ottenere un numero adeguato di cellule uovo in un singolo mese è necessario stimolare le ovaie della nostra paziente con gli stessi ormoni che fisiologicamente sono prodotti dall’ipofisi ma in maniera più intensa, ovvero aumentandone la dose. Ecco perché è necessaria la stimolazione ovarica.

Da numerosi studi presenti in letteratura si evince come, ai fini di un trattamento di PMA, sia sufficiente somministrare solo una delle due gonadotropine ipofisarie, ovvero FSH. La somministrazione di una piccola quota di LH è riservata solo a quelle pazienti che, in particolar modo a causa dell’età avanzata, durante la stimolazione presentano livelli di LH circolante <1.2 UI/l.

L’FSH presente in commercio può essere ottenuto mediante tecnologia del DNA ricombinante in laboratorio o essere estratto da urine di donne in menopausa.

Le fasi della stimolazione ovarica

L’FSH viene somministrato alla paziente attraverso iniezioni sottocutanee, facili da auto somministrarsi, e prive di rischi.

I primi giorni

La stimolazione inizia durante i primi giorni del ciclo mestruale e si protrae per un periodo di circa 8-12 giorni, preferibilmente alla sera.

Durante la stimolazione ovarica la paziente è sempre in contatto con il ginecologo curante, che la sottoporrà periodicamente a prelievi di sangue per il dosaggio degli ormoni circolanti e ad ecografie transvaginali, attraverso le quali sarà possibile valutare il numero di follicoli che si stanno sviluppando ed il grado di sviluppo.

L’analogo del GnRH

Ad un certo punto della terapia alla paziente verrà chiesto di somministrarsi un altro farmaco, sempre per via iniettiva. Si tratta di un analogo del GnRH, che ha lo scopo di evitare i fenomeni di ovulazione spontanea. Questo farmaco è molto importante in quanto nei trattamenti FIVET le cellule uovo non devono essere liberate all’interno del corpo della donna, come avviene nell’ovulazione spontanea. Le cellule uovo andranno recuperate attraverso un piccolo intervento chirurgico dal ginecologo curante e portate fuori dal corpo della paziente. Successivamente, verranno messe a fecondare con gli spermatozoi del partner, in laboratorio.

La fase finale della stimolazione ovarica

Alla fine della stimolazione ovarica, la paziente dovrà somministrarsi un ultimo farmaco, necessario per iniziare i fenomeni dell’ovulazione. Purtroppo, non è possibile utilizzare lo stesso ormone che induce l’ovulazione in natura, ovvero LH, in quanto l’emivita di questa molecola è solo di pochi minuti. Pertanto, non sarebbe sufficiente a garantire la maturazione finale degli ovociti.  Nella stimolazione ovarica controllata (COH) si utilizza una molecola la cui struttura è simile a quella di LH e quindi ne può mimare la funzione, ma con una efficacia più prolungata: la gonadotropina corionica umana (hCG).

Alla fine della stimolazione, ovvero dopo 36 ore dalla somministrazione di hCG, avverrà il recupero degli ovociti.

Quali possono essere gli effetti della stimolazione ovarica?

La stimolazione ovarica è di solito ben tollerata dalle pazienti. Tuttavia, talora possono insorgere dei piccoli disturbi secondari, dovuti principalmente agli sbalzi ormonali. In particolare, possono comparire vampate, cefalea, nausea, alterazioni della vista, insonnia ed irritabilità. Questi sintomi sono perlopiù legati ad una carenza estrogenica, nelle prime fasi del trattamento.

Inoltre, durante la stimolazione ormonale, a causa dell’aumento dei livelli estrogenici circolanti, la donna può percepire una lieve ritenzione idrica, che può manifestarsi come aumento di peso, senso di gonfiore addominale e/o tensione mammaria.

Per questo motivo si consiglia di:

  • mantenere una alimentazione quanto più possibile sana ed equilibrata
  • tenersi ben idratate
  • effettuare dell’esercizio fisico, purché non intenso.
I falsi miti

La cosa più importante è sapere cosa NON fa la stimolazione ovarica: è ampiamente dimostrato che questi farmaci non aumentano il rischio di sviluppare una neoplasia a carico di organi ormono sensibili, in particolar modo utero, ovaie e mammella.

Non apportare cambiamenti alle abitudini quotidiane nonché l’esercizio può essere utile anche per controllare una lieve deflessione del tono dell’umore o degli stati di ansia. Spesso, infatti, questi sono legati più allo stress che ai cambiamenti ormonali.

Infine, talora possono comparire gonfiore o una piccola eruzione cutanea nella zona in cui vengono iniettati i farmaci.

A cosa prestare particolare attenzione

L’eccesso di esercizio fisico o condizioni che possano provocare disidratazione, quali eccessiva esposizione ai raggi solari o la sauna sono da evitare.

Bisogna ricordare che durante la stimolazione ovarica le dimensioni dell’ovaio aumentano, fino a raggiungere valori di 4-5 volte la norma. Pertanto, sforzi fisici eccessivi o movimenti bruschi o traumatismi addominali potrebbero comportare dei rischi.

Ad esempio, il rischio di rottura di uno o più follicoli, con conseguente emoperitoneo, piuttosto che di torsione dell’ovaio sul suo peduncolo, con sofferenza ischemica dell’organo stesso. Entrambe queste condizioni richiedono il ricorso ad un intervento chirurgico correttivo, ma la probabilità che intervengano è inferiore al 5%.

I rischi della iperstimolazione ovarica

Il rischio più grande resta quello della sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), che può complicare il 3-8% di tutti i cicli di terapia.

Dal punto di vista clinico, i segni e i sintomi più frequenti sono rappresentati da distensione addominale, ingrandimento delle ovaie (>12 cm), nausea e vomito, diarrea, dispnea (respirazione difficoltosa), tachicardia.

Nei casi più gravi il quadro clinico è caratterizzato da tromboembolia polmonare, insufficienza renale, aritmie cardiache, emorragia da rottura dell’ovaio.

In base all’anamnesi e alle caratteristiche fisiche della paziente è possibile identificare una serie di fattori di rischio, quali:

  • la giovane età
  • un <20
  • precedenti episodi di OHSS,
  • la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), definita come la presenza di più di 10 follicolidi 4-10 mm per ovaio.

Sebbene questa patologia si possa risolvere, nella maggior parte dei casi, nel corso di alcuni giorni, talvolta la sindrome da iperstimolazione ovarica può diventare potenzialmente pericolosa per la vita, a causa delle gravi complicanze a essa legate.

Per questo motivo è molto importante che venga precocemente identificata e opportunamente trattata. La prevenzione e il trattamento dell’OHSS, infatti, sono strettamente correlati.

Il “carico psicologico” per le pazienti

Ad oggi forse tra i problemi più sottostimati vi sono la errata comprensione e la mancata compliance da parte delle pazienti alle indicazioni ricevute. Ciò avviene nonostante esistano studi che evidenziano che la relazione tra paziente e curante è ritenuta soddisfacente da oltre il 75% delle pazienti. Questo stressa il concetto del carico psicologico a cui questi trattamenti espongono le pazienti.

Molti studi presenti in letteratura evidenziano infatti come le pazienti sperimentino uno stress psicologico che spesso si associa anche ad una deflessione del tono dell’umore in particolare prima del primo trattamento.

In particolare, i punti più critici della stimolazione sono rappresentati da:

  • confusione sulla dose di farmaco da utilizzare (20.5%)
  • ansia provocata dal fatto di doversi autoeffettuare le iniezioni
  • dubbio sulle proprie capacità di effettuare la terapia (33%-57%).

In realtà non vi è un limite massimo nel numero di stimolazioni ormonali. Tuttavia, molti studi evidenziano che se dopo 4-6 volte in cui si raccolgono gli ovociti e si trasferiscono gli embrioni, non si ottiene gravidanza, il tasso di successo di cicli ulteriori non supera il 5%.

Riferimenti Bibliografici:
  • Akel RA, Ovarian stimulation is safe and effective for patients with gynecologic cancer, J Adolesc Young Oncol 2020 9(3): 367-374.
  • Barrière P, Patient perceptions and understanding of treatment instructions for ovarian stimulation during infertility treatment. Reprod biomed Soc online 2019, 5(9): 37-47
  • Domar AD Fertil Steril 2018 109: 1121-1126.
  • Massarotti C, Impact of infertility and fertility treatments on quality of life and levels of anxiety and depression in women undergoing in vitro fertilisation, Gynec Endocrinol 2019, 36(6):485-489.

 

Abbiamo visto in un articolo precedente che oggi è possibile prevenire l’infertilità dovuta ai trattamenti oncologici ricorrendo alla preservazione dei gameti prima dei trattamenti chemioterapici. Per preservare la fertilità maschile vi sono tecniche di crioconservazione specifiche, con le quali si congelano gli spermatozoi (anche singoli) o il tessuto testicolare.

Vediamo quali sono le tecniche, insieme alla Dr.ssa Maria Elena Vento, Senior Clinical Embriologist (ESHRE).

Crioconservazione degli spermatozoi

La crioconservazione degli spermatozoi rappresenta un insostituibile strumento per i pazienti che si sottopongono a trattamenti medici o chirurgici potenzialmente in grado di indurre sterilità. Il campione seminale viene congelato in azoto liquido, ad una temperatura di -196° C. Ciò permette di conservare i gameti maschili per un tempo indefinito e di utilizzarli successivamente, facendo ricorso alle tecniche di fecondazione assistita.

Gli spermatozoi possono rimanere in questo stato quiescente per moltissimo tempo; sono riportati casi di utilizzo con successo anche dopo 20-30 anni dal congelamento.

La tecnica è da tempo consolidata basti pensare che la prima gravidanza ottenuta con inseminazione da liquido seminale congelato risale al 1953.

Da allora si è assistito a un rapido sviluppo della criobiologia del liquido seminale e al sorgere delle cosiddette “banche del seme”.

Una opportunità anche nella PMA

La crioconservazione degli spermatozoi rappresenta inoltre un’importantissima strategia non solo per la preservazione della fertilità nei pazienti a rischio di esaurimento gonadico. La sua applicazione consente, infatti, alle coppie che devono affrontare il percorso della fecondazione assistita, di superare varie problematiche. Ad esempio il blocco psicologico, il giorno in cui è necessario avere gli spermatozoi del partner per inseminare gli ovociti. La tecnica è utile anche per potenziare la performance del campione seminale nel caso in cui vi sia un ridotto numero di spermatozoi. È possibile, infatti, congelare più campioni per incrementare il numero di spermatozoi disponibili al momento dell’inseminazione degli ovociti.

Il congelamento è comunque un evento stressante ma gli spermatozoi lo superano molto bene. Ciò è possibile grazie al piccolo volume cellulare che li caratterizza e quindi allo scarso contenuto di acqua. Inoltre, l’organizzazione cellulare della testa che presenta scarso citoplasma e il nucleo molto compatto consentono loro di subire pochissime variazioni della loro struttura durante il processo.

Il delicato momento dello scongelamento

È tuttavia possibile che, al momento dello scongelamento, il campione presenti alcune alterazioni dei parametri e una riduzione della motilità complessiva (30-50%). Le variazioni della qualità post-congelamento non dipendono dalla tecnica di congelamento utilizzata ma dalle caratteristiche biochimiche del campione stesso. Migliori sono le caratteristiche basali del liquido seminale, migliori saranno i risultati in termini di recupero di spermatozoi mobili. Purtroppo alcune patologie neoplastiche, come il tumore testicolare e i linfomi, interferiscono con la concentrazione degli spermatozoi e la loro motilità, In questi casi, come vedremo in seguito bisogna ricorrere a delle tecniche alternative.

Gli spermatozoi che sopravvivono alla procedura di congelamento/scongelamento sono perfettamente normali e vari studi dimostrano che la crioconservazione non li danneggia né geneticamente né metabolicamente.

Le norme e la procedura

Come già anticipato, l’accesso dei campioni biologici presso le Biobanche è regolato da una normativa europea recepita anche dall’Italia con la legge 16 del 25 gennaio 2010. Il paziente che crioconserva il proprio seme deve essere sottoposto a uno screening infettivologico per evitare la potenziale dispersione di microorganismi nel contenitore di crioconservazione ed il potenziale inquinamento degli altri campioni seminali in esso contenuti. Una volta consegnato il campione, il biologo valuterà la concentrazione di spermatozoi, il grado di motilità e la morfologia (VIDEO).

La presenza di detriti, o leucociti richiede una preparazione che ne permetta l’eliminazione e migliora la qualità del campione. In seguito si procederà con l’aggiunta del crioprotettore e il caricamento in dispositivi adeguati e opportunamente contrassegnati al fine di mantenere un’assoluta tracciabilità. Il raffreddamento avverrà gradualmente mediante un’iniziale esposizione ai vapori di azoto seguita dall’immersione in azoto liquido nel contenitore che lo accoglierà fino al suo utilizzo (FOTO 1 e 2).

CRIOCONSERVAZIONE-FOTO-1
CRIOCONSERVAZIONE-FOTO-1

 

CRIOCONSERVAZIONE-FOTO 2
CRIOCONSERVAZIONE-FOTO 2

 

Ogni contenitore, (DEWAR) è collegato ad una centralina che monitora costantemente la temperatura e il livello d’azoto. La Biobanca possiede un sistema di controllo da remoto e qualunque variazione dei parametri impostati che, possa compromettere la sicurezza del materiale congelato, genera un messaggio d’allarme che raggiunge telefonicamente gli operatori per un pronto intervento.

Crioconservazione del singolo spermatozoo

Talvolta può essere utile considerare la crioconservazione del singolo spermatozoo. Infatti, vi sono casi in cui, o per caratteristiche intrinseche del paziente o per la stessa malattia oncologica il campione seminale presenti solo un esiguo numero di spermatozoi.

Grazie ai progressi conseguiti nell’ambito delle tecniche di crioconservazione negli ultimi anni, è possibile crioconservare anche un singolo spermatozoo utilizzando un dispositivo di nuova generazione. La metodica, oltre al dispositivo in questione, richiede senza dubbio una grande abilità da parte dell’operatore.

La tecnica

La tecnica prevede l’utilizzo di strumenti molto sofisticati e di professionalità altamente specializzate.

Come si vede dal filmato, una volta individuato, lo spermatozoo è prelevato con un microago, (diametro interno 7mm, ricordiamo che 1mm è la millesima parte di un mm), comandato da un sofisticato strumento denominato micromanipolatore, e depositato nel minuscolo pozzetto del dispositivo contenente un microlitro soluzione con il crioprotettore. Il dispositivo verrà quindi inserito all’interno di un piccolo cryo tubo contrassegnato con i dati del paziente ed infine immerso in azoto liquido.  (Foto 3, Foto 4, Video)

CRIOCONSERVAZIONE-FOTO 3
CRIOCONSERVAZIONE-FOTO 3

 

CRIOCONSERVAZIONE-FOTO 4
CRIOCONSERVAZIONE-FOTO 4

 

Lo scongelamento prevede il recupero del cryo tubo dal contenitore dedicato, l’estrazione del dispositivo e la sua rapida immersione nella piastra in cui verrà inseminata la cellula uovo.

Si procederà quindi con il recupero dello spermatozoo, dalla goccia contenente il crioprotettore, che verrà trasferito nel medium di coltura dove recupererà la sua motilità. Lo spermatozoo sarà quindi caricato nell’ago e iniettato all’interno dell’ovocita (Foto 5, VIDEO)

CRIOCONSERVAZIONE-FOTO-5
CRIOCONSERVAZIONE-FOTO-5

 

 

Crioconservazione del tessuto testicolare

La crioconservazione del tessuto testicolare è un’opzione che può essere utilizzata nei casi in cui, purtroppo, non si riscontrino spermatozoi nel campione seminale.

Nei pazienti oncologici che si rivolgono alle banche del seme, è stata riportata una percentuale di azoospermia variabile tra il 3,9% e il 13% e la crioconservazione del liquido seminale non è quindi possibile. In tali pazienti prima di iniziare le terapie gonadotossiche è possibile effettuare un prelievo chirurgico di spermatozoi dai testicoli (TESE testicular sperm extraction) che richiede una buona programmazione tra urologo e biologo della riproduzione ed è efficace in circa il 50% dei casi.

La tecnica

In questi casi si prova a isolare gli spermatozoi dal tessuto testicolare ottenuto mediante un prelievo bioptico.

Il tessuto, posto in una capsula di Petri contenente un terreno di coltura, viene sminuzzato in piccoli frammenti utilizzando appositi aghi. Il preparato è poi osservato al microscopio invertito per evidenziare la presenza di spermatozoi che, grazie a opportune procedure d’isolamento potranno essere sottoposti al congelamento.

Per approfondire la tematica, leggi anche: La preservazione della fertilità nei pazienti oncologici” e Preservare la fertilità: le tecniche di crioconservazione della donna

 

BIBLIOGRAFIA:

 

  1. Associazione Italiana di Oncologia Medica. I numeri del cancro in Italia 2019. Rapporto AIOM – AIRTUM. 2019th ed. 2019
  2. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2917–31.
  3. Schover LR. Patient attitudes toward fertility preservation. Pediatr Blood Cancer. 2009 Aug;53(2):281–4.
  4. Loren AW, Mangu PB, Beck LN, Brennan L, Magdalinski AJ, Partridge AH, et al. Fertility Preservation for Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2013 May 28;31(19):2500–10.
  5. Peccatori FA, Azim HA Jr, Orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N, Kesic V, et al. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol ESMO. 2013 Oct;24 Suppl 6:vi160-170.
  6. Oktay K, Harvey BE, Partridge AH, Quinn GP, Reinecke J, Taylor HS, et al. Fertility Preservation in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2018 Jul 1;36(19):1994–2001.
  7. Balasch J, Gratacós E. Delayed childbearing: effects on fertility and the outcome of pregnancy. Fetal Diagn Ther. 2011;29(4):263–73.
  8. Johnson J-A, Tough S, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Delayed child-bearing. J Obstet Gynaecol Can JOGC J Obstétrique Gynécologie Can JOGC. 2012 Jan;34(1):80–93.
  9. Natalità e Fecondità Della Popolazione Residente, Anno 2018, Istat. 2019.
  10. Conferenza Stato – Regioni del 21.02.2019. Accordo tra il Governo, le Regioni e le Province Autonome di Trento e Bolzano sulla proposta del Ministero della Salute sul documento recante “Tutela della fertilità nei pazienti oncologici” per la definizione di un percorso terapeutico assistenziale (PDTA) per i pazienti oncologici che desiderino preservare la fertilità.
  11. LINEE GUIDA PER LA SALA CRIOBIOLOGICA DI UN ISTITUTO DEI TESSUTI approvate dal centro Nazionale Trapianti 6 novembre 2014
  12. Letourneau JM, Ebbel EE, Katz PP, Katz A, Ai WZ, Chien AJ, et al. Pretreatment fertility counseling and fertility preservation improve quality of life in reproductive age women with cancer. Cancer. 2012 Mar 15;118(6):1710–7.
  13. Peate M, Meiser B, Friedlander M, Zorbas H, Rovelli S, Sansom-Daly U, et al. It’s now or never: fertility- related knowledge, decision-making preferences, and treatment intentions in young women with breast cancer–an Australian fertility decision aid collaborative group study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1670–7.
  14. Levine J, Canada A, Stern CJ. Fertility preservation in adolescents and young adults with cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2010 Nov 10;28(32):4831–41.
  15. Trost LW, Brannigan RE. Oncofertility and the male cancer patient. Curr Treat Options Oncol. 2012 Jun;13(2):146–60.
  16. Niemasik EE, Letourneau J, Dohan D, Katz A, Melisko M, Rugo H, et al. Patient perceptions of reproductive health counseling at the time of cancer diagnosis: a qualitative study of female California cancer survivors. J Cancer Surviv Res Pract. 2012 Sep;6(3):324–32.
  17. Mahajan N. Fertility preservation in female cancer patients: An overview. J Hum Reprod Sci. 2015 Mar;8(1):3–13.
  18. Fabbri R, Ciotti PM, Di Tommaso B, Magrini O, Notarangelo L, Porcu E, Contro E, Venturoli S. Tecniche di Crioconservazione riproduttiva. Rivista Italiana di Ostetricia e Ginecologia 2004 Jan; (3):33-4.
  19. Lombardo F, Gandini L, Dondero F, Lenzi A. Crioconservazione del seme e del tessuto testicolare. L’Endocrinologo 5 (3), 79-83, 2004.
  20. Decreto Legislativo 25 gennaio 2010, n. 16  Attuazione delle direttive 2006/17/CE e 2006/86/CE, che attuano la direttiva 2004/23/CE per quanto riguarda le prescrizioni tecniche per la donazione, l’approvvigionamento e il controllo di tessuti e cellule umani, nonche’ per quanto riguarda le prescrizioni in tema di rintracciabilita’, la notifica di reazioni ed eventi avversi gravi e determinate prescrizioni tecniche per la codifica, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule umani.
  21. Arie Berkovitz, Netanella Miller, Michal Silberman, Michael Belenky, Pavel Itsykson, A novel solution for freezing small numbers of spermatozoa using a sperm vitrification device, Human Reproduction, Volume 33, Issue 11, November 2018, Pages 1975–1983, https://doi.org/10.1093/humrep/dey304
  22. Di Pietro, C., Vento, M., Guglielmino, M. R., Borzì, P., Santonocito, M., Ragusa, M., … & Purrello, M. (2010). Molecular profiling of human oocytes after vitrification strongly suggests that they are biologically comparable with freshly isolated gametes. Fertility and sterility94(7), 2804-2807.
  23. PRACTICE COMMITTEE OF THE AMERICAN SOCIETY FOR REPRODUCTIVE MEDICINE, et al. Fertility preservation in patients undergoing gonadotoxic therapy or gonadectomy: a committee opinion. Fertility and Sterility, 2013, 100.5: 1214-1223.
  24. CARRILLO, Laura; CITTADINI, Ettore. La preservazione della fertilità: concepire dopo la malattia. La preservazione della fertilità, 2014, 1-174.
  25. Dolmans M-M, Jadoul P, Gilliaux S, Amorim CA, Luycky V, Squifflet J, et al. A review of 15 years of ovarian tissue bank activities. J Assist Reprod Genet. 2013 Mar;(30)3:305-14.
  26. Hockman, E. J. et al. Searching for metastases in ovarian tissue before autotransplantation: a tailor-made approach. Steril. 103, 469–477 (2015).
  27. Revelli A, Marchino G, Dolfin E, Molinari E, Delle Piane L, Salvagno F, et al. Live birth after orthotopic grafting of autologous cryopreserved ovarian tissue and spontaneous conseption in Italy. Fertil Steril. 2013 Jan;99(1):227-30.
  28. Donnez J, Dolmans M-M, Pellicer A, Diaz-Garcia C, Schmidt KT, et al. Restoration of ovarian activity and pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue: a review of 60 cases of reimplantation. Fertil Steril. 2013 May;99(6):1503-13.
  29. Rodriguez‐Wallberg, K. A., Tanbo, T., Tinkanen, H., Thurin‐Kjellberg, A., Nedstrand, E., Kitlinski, M. L., … & Andersen, C. Y. (2016). Ovarian tissue cryopreservation and transplantation among alternatives for fertility preservation in the Nordic countries–compilation of 20 years of multicenter experience. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica95(9), 1015-1026.
  30. Ginsberg JP. Educational paper: the effect of cancer therapy on fertility, the assessment of fertility and fertility preservation options for pediatric patients. Eur J Pediatr. 2011 Jun;170(6):703–8.
  31. LINEE GUIDA PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA’ NEI PAZIENTI ONCOLOGICI. Aiom 2020.

Per preservare la fertilità vi sono tecniche di crioconservazione specifiche per la donna.

Al contrario di quanto avvenuto con gli spermatozoi [leggi l’articolo dedicato], la formulazione di un protocollo ottimale per il congelamento degli ovociti non è stata un’impresa facile. Infatti, ha richiesto molti anni di studio e dedizione da parte dei Biologi della riproduzione.

Vediamo più in dettaglio le tecniche di crioconservazione nella donna (crioconservazione degli ovociti e del tessuto ovarico) insieme alla Dr.ssa Maria Elena Vento, Senior Clinical Embriologist (ESHRE).

Crioconservazione degli ovociti

Le difficoltà riscontrate nel mettere a punto un protocollo adeguato di crioconservazione degli ovociti sono imputabili alle caratteristiche intrinseche della cellula uovo.

L’ovocita è, infatti, la cellula più grande del nostro corpo con un diametro medio di 120 – 150 µm. Al contrario, lo spermatozoo è la seconda cellula più piccola del corpo umano la cui testa ha un diametro medio di 4-5 µm e la coda lunga circa 50 µm (è preceduta solo dai neuroni dello strato granulare del cervelletto le cui dimensioni si aggirano intorno ai 4.5 µm).

L’enorme differenza nelle dimensioni è soprattutto relativa al contenuto di acqua presente. Poiché la capacità di una cellula di sopravvivere al congelamento dipende proprio dalla sua dimensione, dalle proprietà permeabili della membrana e dalla quantità di acqua in essa contenuta, è stato molto difficile definire un protocollo per il congelamento degli ovociti che consentisse una buona resa allo scongelamento.

I primi tentativi: lo “slow freezing”

I primi tentativi risalgono al 1986 con l’applicazione di una metodica denominata congelamento lento o “slow freezing”. Questa metodica è stata utilizzata soprattutto in Italia fra il 2004 e il 2009 quando, per legge, non potevano essere utilizzati più di tre ovociti per le tecniche di procreazione medicalmente assistita e quindi gli ovociti soprannumerari erano congelati piuttosto che scartati.

Con lo “slow freezing” avviene un congelamento sufficientemente lento da permettere un’adeguata disidratazione cellulare minimizzando la formazione di ghiaccio intracellulare e utilizzando concentrazioni relativamente basse di crioprotettori. Una macchina di congelamento programmabile, progettata per seguire una determinata velocità di raffreddamento, porterà gradualmente il campione alla temperatura dell’azoto liquido (-196°C).

La resa della tecnica, però, in termini di sopravvivenza degli ovociti allo scongelamento, percentuale di fertilizzazione e gravidanze ottenute non era soddisfacente.

La vitrificazione

Più recentemente, è stata introdotta la tecnica della vitrificazione degli ovociti (prima gravidanza ottenuta nel 1999 ma applicata con maggiore continuità dal 2003) che permette la solidificazione delle cellule e dell’ambiente intracellulare in uno stato simile al vetro senza la formazione di ghiaccio. Il metodo prevede un uso di alte concentrazioni iniziali di crioprotettore (riducendo drasticamente i tempi di esposizione per evitarne la citotossicità), bassi volumi di terreno di congelamento e velocità di raffreddamento ultra-rapido.

Soltanto nel 2012, grazie ai risultati conseguiti, la tecnica è stata ufficialmente ritenuta affidabile dal mondo scientifico e applicata su larga scala alle giovani donne che volevano preservare la loro fertilità.

La terapia ormonale e il counseling multidisciplinare

Contrariamente alla crioconservazione degli spermatozoi, che viene eseguita tempestivamente, la crioconservazione degli ovociti necessita di una terapia ormonale che richiede almeno due settimane con conseguente ritardo dei trattamenti antineoplastici.

Ancora una volta quindi si riafferma l’importanza del counseling multidisciplinare, tra Ginecologo della Riproduzione e Oncologo, per stabilire, in base alle condizioni cliniche della paziente, la possibilità di poter intraprendere questo percorso.

Crioconservazione del tessuto ovarico

La crioconservazione del tessuto ovarico, ritenuta ancora sperimentale in Europa, è una delle tecniche più innovative per la tutela e il ripristino della fertilità femminile. Essa rappresenta l’unica strategia percorribile per salvaguardare il patrimonio gonadico nei casi in cui il ricorso alla chemioterapia debba essere immediato e non sia quindi possibile ricorrere ad una stimolazione ovarica con conseguente recupero degli ovociti da crioconservare o nei casi di giovani pazienti in età prepuberale.

Per chi è indicata

È indicata in donne con età inferiore a 38 anni con riserva ovarica adeguata. Obiettivo della tecnica è crioconservare la zona corticale dell’ovaio, che rappresenta la regione esterna dove si trovano gli ovociti in vari stadi di maturazione.

Essa si presenta ricca di follicoli primordiali con ovociti immaturi di ridotte dimensioni, bassa attività metabolica, e scarso numero di organelli cellulari, ovvero con caratteristiche che conferiscono maggiore resistenza alle basse temperature.

Il successo di questa tecnica è pertanto incerto in pazienti di età avanzata, a causa del ridotto numero di follicoli primordiali residui.

A tal scopo, durante un intervento laparoscopico, si procede con il prelievo del tessuto che sarà trasportato in laboratorio, in ghiaccio non secco, in terreno di coltura tamponato.

La procedura

La preparazione in laboratorio prevede l’asportazione della parte midollare e la preparazione della corticale in piccole strisce, in modo da favorire la penetrazione dei crioprotettori e preservare l’integrità strutturale e funzionale del tessuto durante il processo di congelamento.

In donne di giovane età si stima che vi siano circa 35 follicoli primordiali per millimetro quadrato pertanto la preparazione di 5-6 frammenti consente di crioconservare circa 4000 follicoli primordiali.

Si è soliti destinare uno dei campioni all’analisi istologica e immunoistochimica per valutare, quando è possibile, la presenza di cellule tumorali e la quantità di follicoli primordiali presenti. Bisogna tuttavia ricordare che il frammento analizzato non è quello che sarà poi reimpiantato una volta superata la malattia. Tutto ciò rappresenta un limite della tecnica poiché ci potrebbe essere la possibilità di reintrodurre cellule tumorali al momento del reimpianto.

Il raffreddamento e lo scongelamento

I frammenti da congelare sono posti all’interno di cryotubi, piccole provette idonee alle bassissime temperature, contenenti la soluzione con i crioprotettori. La procedura di raffreddamento sarà graduale grazie ad un congelatore automatico e programmato per una lenta discesa, che abbassa progressivamente la temperatura da +20°C a -150°C e infine si procederà con l’immersione   in azoto liquido e relativo stoccaggio nei contenitori dedicati.

Una volta superata la malattia, i frammenti ovarici possono essere scongelati e reimpiantati, preferibilmente in sede originaria (autotrapianto ortotopico) nel caso in cui, alla fine dei trattamenti antitumorali, la paziente non evidenzi ripresa dell’attività ovarica.  Il reimpianto è utile anche per superare una menopausa anticipata e, in questo caso, può essere fatto anche nel sottocute dell’addome (reimpianto eterotopico).

I vantaggi della tecnica

La tecnica può essere programmata in qualsiasi fase del ciclo mestruale ed è organizzabile in pochi giorni. Il prelievo del tessuto ovarico deve essere eseguito in un reparto di Ostetricia e Ginecologia che possiede un laboratorio attrezzato e una Biobanca.  Vi sono evidenze scientifiche sul fatto che la corticale ovarica possa resistere, in ghiaccio, per un periodo lungo fino a 20 ore e senza danni significativi. È possibile, pertanto, prelevare il tessuto in altri ospedali e trasportarlo adeguatamente nel laboratorio che deve eseguire la crioconservazione.

La possibilità di proporre tale trattamento a bambine e ragazze in età prepuberale, che non potrebbero altrimenti essere sottoposte alla crioconservazione ovocitaria, o a quelle pazienti che non hanno la possibilità di posticipare l’inizio delle terapie gonadotossiche, rappresenta un grande punto di forza di questa tecnica.

La ripresa dell’attività ormonale è possibile

Ad avvalorare l’importanza di tale trattamento si aggiunge anche la possibilità di una fisiologica ripresa dell’attività ormonale. La ripresa della funzionalità endocrina ovarica è ripristinata nel 90-100% dei casi, ma la sua durata nel tempo è limitata e dipende naturalmente dalle dimensioni del frammento reimpiantato, dal numero di follicoli vitali dopo lo scongelamento e da eventuali danni subiti nel caso in cui non si ripristinasse un’adeguata irrorazione sanguigna del tessuto trapiantato.

Alcune problematiche da considerare

Accanto a questi vantaggi, si configurano alcune problematiche come il rischio di reintrodurre con il trapianto cellule neoplastiche derivanti da possibili metastasi in sede ovarica.

A oggi sono nati più di 200 i bambini nati con questa tecnica e, recentemente, tre importanti Centri Europei hanno pubblicato i risultati dei primi 60 trapianti ortotopici di tessuto ovarico dopo crioconservazione con metodo slow-freezing, ovvero congelamento con discesa lenta e graduale della temperatura. La ripresa della funzionalità endocrina è stata osservata nel 93% delle pazienti ed è avvenuta da 3.5 a 6.5 mesi dopo il reimpianto. Undici pazienti hanno concepito e sei di queste hanno partorito 12 bambini sani.

Conclusione

In conclusione, la crioconservazione del tessuto ovarico è una tecnica ancora considerata sperimentale, ma con buoni risultati in Centri altamente specializzati. Le pazienti che richiedono tale trattamento non necessitano di un partner e la tecnica può essere applicata in qualunque momento del ciclo mestruale, senza necessità di stimolazione ormonale. Dovrebbe essere proposta alle giovani pazienti che non possono sottoporsi a crioconservazione ovocitaria e che devono effettuare terapie ad elevato rischio gonadotossico.

 

 

BIBLIOGRAFIA:
  1. Associazione Italiana di Oncologia Medica. I numeri del cancro in Italia 2019. Rapporto AIOM – AIRTUM. 2019th ed. 2019
  2. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2917–31.
  3. Schover LR. Patient attitudes toward fertility preservation. Pediatr Blood Cancer. 2009 Aug;53(2):281–4.
  4. Loren AW, Mangu PB, Beck LN, Brennan L, Magdalinski AJ, Partridge AH, et al. Fertility Preservation for Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2013 May 28;31(19):2500–10.
  5. Peccatori FA, Azim HA Jr, Orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N, Kesic V, et al. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol ESMO. 2013 Oct;24 Suppl 6:vi160-170.
  6. Oktay K, Harvey BE, Partridge AH, Quinn GP, Reinecke J, Taylor HS, et al. Fertility Preservation in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2018 Jul 1;36(19):1994–2001.
  7. Balasch J, Gratacós E. Delayed childbearing: effects on fertility and the outcome of pregnancy. Fetal Diagn Ther. 2011;29(4):263–73.
  8. Johnson J-A, Tough S, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Delayed child-bearing. J Obstet Gynaecol Can JOGC J Obstétrique Gynécologie Can JOGC. 2012 Jan;34(1):80–93.
  9. Natalità e Fecondità Della Popolazione Residente, Anno 2018, Istat. 2019.
  10. Conferenza Stato – Regioni del 21.02.2019. Accordo tra il Governo, le Regioni e le Province Autonome di Trento e Bolzano sulla proposta del Ministero della Salute sul documento recante “Tutela della fertilità nei pazienti oncologici” per la definizione di un percorso terapeutico assistenziale (PDTA) per i pazienti oncologici che desiderino preservare la fertilità.
  11. LINEE GUIDA PER LA SALA CRIOBIOLOGICA DI UN ISTITUTO DEI TESSUTI approvate dal centro Nazionale Trapianti 6 novembre 2014
  12. Letourneau JM, Ebbel EE, Katz PP, Katz A, Ai WZ, Chien AJ, et al. Pretreatment fertility counseling and fertility preservation improve quality of life in reproductive age women with cancer. Cancer. 2012 Mar 15;118(6):1710–7.
  13. Peate M, Meiser B, Friedlander M, Zorbas H, Rovelli S, Sansom-Daly U, et al. It’s now or never: fertility- related knowledge, decision-making preferences, and treatment intentions in young women with breast cancer–an Australian fertility decision aid collaborative group study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1670–7.
  14. Levine J, Canada A, Stern CJ. Fertility preservation in adolescents and young adults with cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2010 Nov 10;28(32):4831–41.
  15. Trost LW, Brannigan RE. Oncofertility and the male cancer patient. Curr Treat Options Oncol. 2012 Jun;13(2):146–60.
  16. Niemasik EE, Letourneau J, Dohan D, Katz A, Melisko M, Rugo H, et al. Patient perceptions of reproductive health counseling at the time of cancer diagnosis: a qualitative study of female California cancer survivors. J Cancer Surviv Res Pract. 2012 Sep;6(3):324–32.
  17. Mahajan N. Fertility preservation in female cancer patients: An overview. J Hum Reprod Sci. 2015 Mar;8(1):3–13.
  18. Fabbri R, Ciotti PM, Di Tommaso B, Magrini O, Notarangelo L, Porcu E, Contro E, Venturoli S. Tecniche di Crioconservazione riproduttiva. Rivista Italiana di Ostetricia e Ginecologia 2004 Jan; (3):33-4.
  19. Lombardo F, Gandini L, Dondero F, Lenzi A. Crioconservazione del seme e del tessuto testicolare. L’Endocrinologo 5 (3), 79-83, 2004.
  20. Decreto Legislativo 25 gennaio 2010, n. 16  Attuazione delle direttive 2006/17/CE e 2006/86/CE, che attuano la direttiva 2004/23/CE per quanto riguarda le prescrizioni tecniche per la donazione, l’approvvigionamento e il controllo di tessuti e cellule umani, nonche’ per quanto riguarda le prescrizioni in tema di rintracciabilita’, la notifica di reazioni ed eventi avversi gravi e determinate prescrizioni tecniche per la codifica, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule umani.
  21. Arie Berkovitz, Netanella Miller, Michal Silberman, Michael Belenky, Pavel Itsykson, A novel solution for freezing small numbers of spermatozoa using a sperm vitrification device, Human Reproduction, Volume 33, Issue 11, November 2018, Pages 1975–1983, https://doi.org/10.1093/humrep/dey304
  22. Di Pietro, C., Vento, M., Guglielmino, M. R., Borzì, P., Santonocito, M., Ragusa, M., … & Purrello, M. (2010). Molecular profiling of human oocytes after vitrification strongly suggests that they are biologically comparable with freshly isolated gametes. Fertility and sterility94(7), 2804-2807.
  23. PRACTICE COMMITTEE OF THE AMERICAN SOCIETY FOR REPRODUCTIVE MEDICINE, et al. Fertility preservation in patients undergoing gonadotoxic therapy or gonadectomy: a committee opinion. Fertility and Sterility, 2013, 100.5: 1214-1223.
  24. CARRILLO, Laura; CITTADINI, Ettore. La preservazione della fertilità: concepire dopo la malattia. La preservazione della fertilità, 2014, 1-174.
  25. Dolmans M-M, Jadoul P, Gilliaux S, Amorim CA, Luycky V, Squifflet J, et al. A review of 15 years of ovarian tissue bank activities. J Assist Reprod Genet. 2013 Mar;(30)3:305-14.
  26. Hockman, E. J. et al. Searching for metastases in ovarian tissue before autotransplantation: a tailor-made approach. Steril. 103, 469–477 (2015).
  27. Revelli A, Marchino G, Dolfin E, Molinari E, Delle Piane L, Salvagno F, et al. Live birth after orthotopic grafting of autologous cryopreserved ovarian tissue and spontaneous conseption in Italy. Fertil Steril. 2013 Jan;99(1):227-30.
  28. Donnez J, Dolmans M-M, Pellicer A, Diaz-Garcia C, Schmidt KT, et al. Restoration of ovarian activity and pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue: a review of 60 cases of reimplantation. Fertil Steril. 2013 May;99(6):1503-13.
  29. Rodriguez‐Wallberg, K. A., Tanbo, T., Tinkanen, H., Thurin‐Kjellberg, A., Nedstrand, E., Kitlinski, M. L., … & Andersen, C. Y. (2016). Ovarian tissue cryopreservation and transplantation among alternatives for fertility preservation in the Nordic countries–compilation of 20 years of multicenter experience. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica95(9), 1015-1026.
  30. Ginsberg JP. Educational paper: the effect of cancer therapy on fertility, the assessment of fertility and fertility preservation options for pediatric patients. Eur J Pediatr. 2011 Jun;170(6):703–8.
  31. LINEE GUIDA PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA’ NEI PAZIENTI ONCOLOGICI. Aiom 2020.

Ogni giorno la Scienza affina sempre più le sue armi nella lotta contro il cancro soprattutto quando la malattia colpisce pazienti in giovane età. Diagnosi sempre più precoci e terapie innovative migliorano il tasso di sopravvivenza. Non solo: vi sono anche i mezzi per aggirare quello che tra gli effetti collaterali delle terapie antitumorali è il più temuto, ovvero, la possibile compromissione della funzione riproduttiva.

Oggi, infatti, è possibile prevenire l’infertilità dovuta ai trattamenti oncologici ricorrendo alla preservazione dei gameti prima dei trattamenti chemioterapici. Ce ne parla la Dr.ssa Maria Elena Vento, Senior Clinical Embriologist (ESHRE).

Effetti delle terapie antitumorali sull’apparato riproduttivo femminile e maschile

Le attuali terapie antitumorali permettono la guarigione o la sopravvivenza a lungo termine nella maggioranza dei giovani pazienti oncologici. Tuttavia, possono compromettere la funzione riproduttiva in maniera temporanea o permanente. Questo riguarda sia i trattamenti locali come la radioterapia e la chirurgia, che i trattamenti sistemici come la chemioterapia e l’ormonoterapia.

È importante precisare che la reazione ai trattamenti varia da individuo a individuo e dipende da una serie di fattori. Ad esempio: tipo di farmaco, dose utilizzata, patologia in atto, durata del trattamento e, infine, età del paziente.

L’uomo

Nell’uomo alcuni effetti collaterali, conseguenti ai trattamenti antineoplastici, sono facilmente misurabili con la valutazione del numero di spermatozoi nell’eiaculato, la loro motilità e morfologia e l’integrità del DNA di cui sono vettori. Vi possono essere altri danni, evidenziabili solo con esami molto complessi, come le alterazioni nella struttura e nel numero dei cromosomi che portano inevitabilmente all’aborto in caso di concepimento.

La donna

Nella donna i trattamenti antiblastici, quali chemioterapia e radioterapia, in particolare quelli che danneggiano il DNA, riducono drasticamente il numero degli ovociti primordiali, diminuendo la cosiddetta riserva ovarica e aumentando il rischio d’infertilità e menopausa precoce.

Trattamenti chirurgici e/o radioterapia possono indurre cambiamenti anatomici o della vascolarizzazione a carico delle tube e impedire il concepimento naturale anche in presenza di funzione ovarica conservata. In questi casi è possibile ricorrere alle tecniche di riproduzione assistita per ottenere la gravidanza.

Le raccomandazioni AIOM

Ritengo importante citare le raccomandazioni dell’AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica): ”La crescente complessità dei trattamenti oncologici integrati, più efficaci ma anche più tossici, impone già in fase di programmazione terapeutica una maggiore attenzione alla qualità di vita a lungo termine, compresa un’attenta discussione sui temi riproduttivi.  È pertanto indispensabile assicurare a questi pazienti un percorso privilegiato e tempestivo per l’attuazione di strategie per preservare la fertilità che consentano l’accesso ai trattamenti oncologici nei tempi appropriati, senza ritardi che possano comprometterne l’efficacia. Al superamento della malattia, laddove le condizioni cliniche lo consentano, i pazienti potranno ricorrere alle tecniche di fecondazione assistita utilizzando il materiale biologico in precedenza prelevato e conservato presso la banca biologica dedicata”.

I tumori e la popolazione giovane

Le patologie neoplastiche sono in crescente aumento e colpiscono fasce sempre più giovani di popolazione. Si calcola che, in Italia, circa il 3% dei casi di tumore maligno sia diagnosticato in pazienti di età inferiore ai 40 anni.

I più comuni tipi di cancro nei giovani sono rappresentati nell’uomo dal tumore del testicolo, del colon-retto, della tiroide, dal melanoma e dal linfoma non Hodgkin, mentre nella donna dal carcinoma mammario, dal tumore della tiroide, della cervice uterina, del colon-retto e dal melanoma. Diverse condizioni socioculturali hanno inoltre determinato, negli anni, uno spostamento in avanti dell’età della prima gravidanza e non è raro, quindi, che il cancro possa colpire uomini e donne che non hanno ancora terminato il proprio percorso riproduttivo.

Il tempo: un fattore chiave

La diagnosi di qualunque neoplasia rappresenta un momento drammatico per la vita del paziente ma l’insorgenza in giovani-adulti può influenzare la salute riproduttiva e sessuale e incidere in modo rilevante sulla vita futura. Ricorrere alla crioconservazione delle cellule riproduttive, prima di intraprendere il difficile percorso delle terapie antitumorali, fornisce ai pazienti la possibilità di non rinunciare a una genitorialità futura rimandando la scelta di diventare genitori in tempi più consapevoli.

Il fattore tempo gioca un ruolo fondamentale. In genere è lo stesso Oncologo che, una volta comunicata la diagnosi, invita il paziente o la famiglia, in caso di minori, a prendere contatto con i Centri specializzati, distribuiti almeno uno per regione, nel territorio nazionale.  Essi saranno in grado di offrire una strategia personalizzata per raggiungere un importante obiettivo: crioconservare le cellule riproduttive senza interferire con il percorso della guarigione.

Le norme

A indicare la strada è l’accordo “Tutela della fertilità nei pazienti oncologici”, su proposta del Ministero della Salute e, approvato nella seduta del 21 febbraio 2019 dalla Conferenza Stato Regioni.

Il documento definisce sia i criteri di accesso dei pazienti al Percorso diagnostico- terapeutico assistenziale (Pdta), che le regole per l’istituzione, organizzazione e gestione delle Biobanche per la conservazione di questo prezioso materiale biologico.

Proprio per assicurare una conservazione sicura e qualitativamente garantita di gameti e tessuti riproduttivi, il documento dispone regole precise per l’istituzione, organizzazione e gestione delle biobanche. Queste devono essere istituite in centri pubblici o senza scopo di lucro, il loro numero definito in ogni Regione e rispondere a criteri organizzativi e strutturali rigorosi periodicamente verificati, definiti a livello europeo. La progettazione delle sale criobiologiche, deve essere eseguita seguendo rigide regole costruttive e gestionali, per garantire la qualità dei materiali conservati e la sicurezza degli operatori della biobanca.

Nonostante l’accesso alle strutture autorizzate in territorio nazionale sia tempestivo, solo 5 regioni (Veneto, Liguria, Emilia Romagna, Toscana, Lazio, Campania) hanno già recepito il documento pertanto le modalità d’accesso variano da Centro a Centro.

L’importanza del counseling multidisciplinare

Il counseling multidisciplinare è fondamentale e il Ginecologo della Riproduzione, insieme all’Oncologo, sono figure chiave nell’elaborazione della strategia terapeutica più adeguata. Il raggiungimento dell’obiettivo richiede, come già accennato, anche altre figure specialistiche (chirurgo, radioncologo e psicologo) e strutture adeguate. Il Laboratorio di Criobiologia, gestito da Biologi esperti nelle tecniche più all’avanguardia per congelare cellule e tessuti, rappresenta il perno di questo proposito. L’incontro con lo psicologo è, inoltre, parte integrante del percorso poiché consente ai pazienti momenti di riflessione che favoriscono la partecipazione attiva al percorso di cura.

Le tecniche

Le tecniche di crioconservazione consentono il mantenimento della vitalità cellulare per un tempo prolungato a bassissime temperature (- 196° C) in azoto liquido, permettendo il loro impiego anche dopo molti anni.

Per preservare la fertilità si congelano nell’uomo gli spermatozoi o il tessuto testicolare, nelle donne gli ovociti o il tessuto ovarico.

Per contrastare il possibile danno che le basse temperature provocano sulle cellule, il campione è preparato aggiungendo particolari sostanze denominate “crioprotettori”. Il loro utilizzo, in concentrazioni e tempi di esposizione adeguati, protegge il materiale biologico dallo shock termico e salvaguarda l’integrità della membrana cellulare.

Nella fattispecie il crioprotettore a contatto con la cellula:

  1. Penetra all’interno e va a sostituire l’acqua intracellulare. Ciò determina un abbassamento della temperatura di congelamento in modo da evitare la formazione di cristalli di ghiaccio che possono ledere la struttura intracellulare.
  2. Stabilizza le membrane cellulari proteggendole dallo shock termico.

 

In due articoli dedicati, affronteremo più un dettaglio le tecniche di crioconservazione per l’uomo e per la donna.

 

Bibliografia:
  1. Associazione Italiana di Oncologia Medica. I numeri del cancro in Italia 2019. Rapporto AIOM – AIRTUM. 2019th ed. 2019.
  2. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2917–31.
  3. Schover LR. Patient attitudes toward fertility preservation. Pediatr Blood Cancer. 2009 Aug;53(2):281–4.
  4. Loren AW, Mangu PB, Beck LN, Brennan L, Magdalinski AJ, Partridge AH, et al. Fertility Preservation for Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2013 May 28;31(19):2500–10.
  5. Peccatori FA, Azim HA Jr, Orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N, Kesic V, et al. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol ESMO. 2013 Oct;24 Suppl 6:vi160-170.
  6. Oktay K, Harvey BE, Partridge AH, Quinn GP, Reinecke J, Taylor HS, et al. Fertility Preservation in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2018 Jul 1;36(19):1994–2001.
  7. Balasch J, Gratacós E. Delayed childbearing: effects on fertility and the outcome of pregnancy. Fetal Diagn Ther. 2011;29(4):263–73.
  8. Johnson J-A, Tough S, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Delayed child-bearing. J Obstet Gynaecol Can JOGC J Obstétrique Gynécologie Can JOGC. 2012 Jan;34(1):80–93.
  9. Natalità e Fecondità Della Popolazione Residente, Anno 2018, Istat. 2019.
  10. Conferenza Stato – Regioni del 21.02.2019. Accordo tra il Governo, le Regioni e le Province Autonome di Trento e Bolzano sulla proposta del Ministero della Salute sul documento recante “Tutela della fertilità nei pazienti oncologici” per la definizione di un percorso terapeutico assistenziale (PDTA) per i pazienti oncologici che desiderino preservare la fertilità.
  11. LINEE GUIDA PER LA SALA CRIOBIOLOGICA DI UN ISTITUTO DEI TESSUTI approvate dal centro Nazionale Trapianti 6 novembre 2014
  12. Letourneau JM, Ebbel EE, Katz PP, Katz A, Ai WZ, Chien AJ, et al. Pretreatment fertility counseling and fertility preservation improve quality of life in reproductive age women with cancer. Cancer. 2012 Mar 15;118(6):1710–7.
  13. Peate M, Meiser B, Friedlander M, Zorbas H, Rovelli S, Sansom-Daly U, et al. It’s now or never: fertility- related knowledge, decision-making preferences, and treatment intentions in young women with breast cancer–an Australian fertility decision aid collaborative group study. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1670–7.
  14. Levine J, Canada A, Stern CJ. Fertility preservation in adolescents and young adults with cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2010 Nov 10;28(32):4831–41.
  15. Trost LW, Brannigan RE. Oncofertility and the male cancer patient. Curr Treat Options Oncol. 2012 Jun;13(2):146–60.
  16. Niemasik EE, Letourneau J, Dohan D, Katz A, Melisko M, Rugo H, et al. Patient perceptions of reproductive health counseling at the time of cancer diagnosis: a qualitative study of female California cancer survivors. J Cancer Surviv Res Pract. 2012 Sep;6(3):324–32.
  17. Mahajan N. Fertility preservation in female cancer patients: An overview. J Hum Reprod Sci. 2015 Mar;8(1):3–13.
  18. Fabbri R, Ciotti PM, Di Tommaso B, Magrini O, Notarangelo L, Porcu E, Contro E, Venturoli S. Tecniche di Crioconservazione riproduttiva. Rivista Italiana di Ostetricia e Ginecologia 2004 Jan; (3):33-4.
  19. Lombardo F, Gandini L, Dondero F, Lenzi A. Crioconservazione del seme e del tessuto testicolare. L’Endocrinologo 5 (3), 79-83, 2004.
  20. Decreto Legislativo 25 gennaio 2010, n. 16  Attuazione delle direttive 2006/17/CE e 2006/86/CE, che attuano la direttiva 2004/23/CE per quanto riguarda le prescrizioni tecniche per la donazione, l’approvvigionamento e il controllo di tessuti e cellule umani, nonche’ per quanto riguarda le prescrizioni in tema di rintracciabilita’, la notifica di reazioni ed eventi avversi gravi e determinate prescrizioni tecniche per la codifica, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule umani.
  21. Arie Berkovitz, Netanella Miller, Michal Silberman, Michael Belenky, Pavel Itsykson, A novel solution for freezing small numbers of spermatozoa using a sperm vitrification device, Human Reproduction, Volume 33, Issue 11, November 2018, Pages 1975–1983, https://doi.org/10.1093/humrep/dey304
  22. Di Pietro, C., Vento, M., Guglielmino, M. R., Borzì, P., Santonocito, M., Ragusa, M., … & Purrello, M. (2010). Molecular profiling of human oocytes after vitrification strongly suggests that they are biologically comparable with freshly isolated gametes. Fertility and sterility94(7), 2804-2807.
  23. PRACTICE COMMITTEE OF THE AMERICAN SOCIETY FOR REPRODUCTIVE MEDICINE, et al. Fertility preservation in patients undergoing gonadotoxic therapy or gonadectomy: a committee opinion. Fertility and Sterility, 2013, 100.5: 1214-1223.
  24. Carrillo L, Cittadini E. La preservazione della fertilità: concepire dopo la malattia. La preservazione della fertilità, 2014, 1-174.
  25. Dolmans M-M, Jadoul P, Gilliaux S, Amorim CA, Luycky V, Squifflet J, et al. A review of 15 years of ovarian tissue bank activities. J Assist Reprod Genet. 2013 Mar;(30)3:305-14.
  26. Hockman, E. J. et al. Searching for metastases in ovarian tissue before autotransplantation: a tailor-made approach. Steril. 103, 469–477 (2015).
  27. Revelli A, Marchino G, Dolfin E, Molinari E, Delle Piane L, Salvagno F, et al. Live birth after orthotopic grafting of autologous cryopreserved ovarian tissue and spontaneous conseption in Italy. Fertil Steril. 2013 Jan;99(1):227-30.
  28. Donnez J, Dolmans M-M, Pellicer A, Diaz-Garcia C, Schmidt KT, et al. Restoration of ovarian activity and pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue: a review of 60 cases of reimplantation. Fertil Steril. 2013 May;99(6):1503-13.
  29. Rodriguez‐Wallberg, K. A., Tanbo, T., Tinkanen, H., Thurin‐Kjellberg, A., Nedstrand, E., Kitlinski, M. L., … & Andersen, C. Y. (2016). Ovarian tissue cryopreservation and transplantation among alternatives for fertility preservation in the Nordic countries–compilation of 20 years of multicenter experience. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica95(9), 1015-1026.
  30. Ginsberg JP. Educational paper: the effect of cancer therapy on fertility, the assessment of fertility and fertility preservation options for pediatric patients. Eur J Pediatr. 2011 Jun;170(6):703–8.
  31. LINEE GUIDA PRESERVAZIONE DELLA FERTILITÀ NEI PAZIENTI ONCOLOGICI. Aiom 2020.

Gli ultimi dati ISTAT parlano chiaro: è nuovo record di denatalità in Italia. Inoltre, la pandemia ha accentuato il calo dei nati, che continua anche nel 2021.

Nel 2020 i nati sono 404.892 (-15 mila sul 2019). Il calo (-2,5% nei primi 10 mesi dell’anno) si è accentuato a novembre (-8,3% rispetto allo stesso mese del 2019) e dicembre (-10,7%), mesi in cui si cominciano a contare le nascite concepite all’inizio dell’ondata epidemica.

La denatalità prosegue nel 2021. Secondo i dati provvisori di gennaio-settembre le minori nascite sono già 12 mila 500, quasi il doppio di quanto osservato nello stesso periodo del 2020. Il numero medio di figli per donna scende nel 2020 a 1,24 per il complesso delle residenti, da 1,44 negli anni 2008-2010, anni di massimo relativo della fecondità.

Questo è quanto emerge dal Report Natalità 2020 dell’Istituto Nazionale di Statistica.

  • 1,17 è il numero medio di figli delle donne di cittadinanza italiana, il più basso di sempre
  • 31,4 anni è l’età media alla nascita del primo figlio
  • 47,5% è la percentuale di primi figli, 8 mila in meno in un solo anno, -4,1% rispetto al 2019
La popolazione femminile in età feconda si è modificata

Si tratta di un fenomeno di rilievo, in parte dovuto agli effetti “strutturali” indotti dalle significative modificazioni della popolazione femminile in età feconda, convenzionalmente fissata tra 15 e 49 anni. In questa fascia di popolazione le donne italiane sono sempre meno numerose: da un lato, le cosiddette baby-boomers (ovvero le donne nate tra la seconda metà degli anni Sessanta e la prima metà dei Settanta) stanno uscendo dalla fase riproduttiva (o si stanno avviando a concluderla); dall’altro, le generazioni più giovani sono sempre meno consistenti. Queste ultime scontano, infatti, l’effetto del cosiddetto baby-bust, ovvero la fase di forte calo della fecondità del ventennio 1976-1995, che ha portato al minimo storico di 1,19 figli per donna nel 1995.

8 mila primi figli in meno in un anno

La fase di calo della natalità avviatasi nel 2008 si ripercuote soprattutto sui primi figli (47,5% del totale dei nati): nel 2020 sono 192.142 (oltre 8 mila in meno sul 2019, pari a -4,1%; -32,5% sul 2008).

La forte contrazione dei primi figli rispetto al 2008 interessa tutte le aree del Paese. Tale fenomeno testimonia la difficoltà che hanno le coppie, soprattutto le più giovani, nel formare una nuova famiglia con figli. Questa problematica è diversa rispetto all’inizio del millennio, quando la criticità riguardava soprattutto il passaggio dal primo al secondo figlio.

Tra le cause del calo dei primi figli vi è la prolungata permanenza dei giovani nella famiglia di origine. A sua volta, questa è dovuta a molteplici fattori: il protrarsi dei tempi della formazione, le difficoltà che incontrano i giovani nell’ingresso nel mondo del lavoro e la diffusa instabilità del lavoro stesso, le difficoltà di accesso al mercato delle abitazioni, una tendenza di lungo periodo di bassa crescita economica, oltre ad altri possibili fattori di natura culturale.

Forte impatto della pandemia sulle nascite

Il forte calo dei nati a gennaio 2021, tra i più ampi mai registrati, dopo quello già marcato degli ultimi due mesi del 2020, lascia pochi dubbi sul ruolo svolto dall’epidemia. Il crollo delle nascite tra dicembre e febbraio, riferibile ai mancati concepimenti della prima ondata pandemica, poteva essere dovuto al posticipo di pochi mesi dei piani di genitorialità. Tuttavia, dai primi dati disponibili, tale diminuzione sembra l’indizio di una tendenza più duratura in cui il ritardo è persistente o, comunque, tale da portare all’abbandono nel breve termine della scelta riproduttiva.

Posticipano la maternità soprattutto le donne più giovani

L’evoluzione della natalità è fortemente condizionata dalle variazioni nella cadenza delle nascite rispetto all’età delle madri. In questo scenario è interessante osservare come abbia agito la crisi sulle scelte riproduttive di una popolazione che diventa genitore sempre più tardi. A livello nazionale, nel periodo gennaio-ottobre 2020 la contrazione dei nati riguarda soprattutto le giovanissime (-5,6% per le donne fino a 24 anni) ed esclude solo le età più avanzate, che presentano invece un aumento (+7,1% nella classe di età 45 e oltre).

Le fasce di età più giovani sono le uniche a mostrare un rinvio della maternità, facendo evidenziare variazioni sempre negative in tutto il periodo considerato.

La fecondità delle cittadine italiane è al minimo storico

Il record di denatalità in Italia è confermato anche dai dati che seguono. Nel 2020 le donne residenti in Italia tra 15 e 49 anni hanno in media 1,24 figli (1,27 nel 2019), accentuando la diminuzione in atto dal 2010, anno in cui si è registrato il massimo relativo di 1,44. Per trovare livelli di fecondità così bassi per il complesso delle donne residenti bisogna tornare indietro ai primi anni Duemila.

 

Fonte: ISTAT – NATALITÀ E FECONDITÀ DELLA POPOLAZIONE RESIDENTE | ANN0 2020. Disponibile al link: https://www.istat.it/it/files//2021/12/REPORT-NATALITA-2020.pdf 

Endometriosi e gravidanza: un binomio che sembra impossibile. Cos’è l’endometriosi? Quali sono i sintomi e quali le terapie? Chi soffre di questa patologia può realizzare il sogno di diventare mamma?

Ne abbiamo parlato con la Dr.ssa Sara Scandroglio, specialista in ginecologia e ostetricia.

Cos’è l’endometriosi

L’endometriosi viene definita come la presenza di tessuto simil-endometriale funzionale (epitelio, ghiandole e stroma) al di fuori della cavità uterina. Le cellule che compongono i focolai endometriosici, infatti, sono estremamente simili a quelle che compongono l’endometrio (la mucosa che riveste la superficie interna dell’utero) dal punto di vista strutturale e funzionale: il tessuto endometriosico si trova perciò in sede “ectopica” (dove normalmente non dovrebbe essere), ma risponde agli stimoli ormonali ciclici femminili esattamente come farebbe l’endometrio. Lo stimolo ormonale di natura estrogenica stimola la proliferazione delle cellule endometriosiche e, conseguentemente, determina la sintomatologia clinica [1].

La causa dell’endometriosi

Sebbene la causa dell’endometriosi non sia a tutt’oggi chiaramente definita, sono state sviluppate diverse ipotesi: secondo alcuni autori, le cellule endometriali sfaldate durante la mestruazione arriverebbero in cavità peritoneale attraverso le tube di Falloppio, mediante un processo definito “mestruazione retrograda”, e si impianterebbero; altre teorie ipotizzano che le cellule endometriosiche derivino da cellule staminali dislocate in sede ectopica durante il processo di organogenesi in fase embrionale, le quali rimarrebbero quiescenti durante la fase pre-puberale e si riattiverebbero durante la fase fertile della vita, in seguito agli stimoli ormonali [2].

A prescindere dalla modalità con la quale le cellule endometriosiche arrivano e si impianto in cavità pelvica, queste ultime in condizioni fisiologiche dovrebbero venire attaccate ed eliminate dal sistema immunitario (linfociti T, cellule Natural Killer e macrofagi) della paziente: nelle pazienti affette da endometriosi è stato osservato in numerosi studi che questo “controllo immunitario” a livello peritoneale appare limitato, per cui le cellule endometriosiche “evadono la sorveglianza” da parte del sistema immunitario e si impiantano e proliferano in cavità pelvica [3]. Appare chiaro perciò che la genesi della patologia sia riconducibile a diversi aspetti, non mutuamente esclusivi, di natura genetica, epigenetica ed immunologica.

Le caratteristiche della patologia

L’endometriosi si caratterizza come una patologia dell’età riproduttiva. Secondo le ultime linee guida dell’European Society of Human Reproduction and Embryology, la patologia colpisce circa una donna su dieci, ed è associata all’infertilità in circa il 50% dei casi [4]. Le sedi dove si sviluppano più frequente le lesioni endometriosiche sono: le ovaie, il peritoneo che riveste la cavità pelvica, il cavo di Douglas ed il setto-retto-vaginale ed i legamenti dell’utero. In una percentuale minore di casi viene interessato l’intestino e/o l’apparato urinario (soprattutto vescica ed ureteri. In casi estremamente rari la patologia può interessare sedi molto lontane dalla cavità pelvica, quali gli organi toracici o l’encefalo.

I sintomi

La sintomatologia è riconducibile principalmente al dolore pelvico acuto (usualmente in concomitanza della fase mestruale) e cronico, dispareunia (dolore durante i rapporti), sterilità/infertilità, sanguinamenti intermestruali. A questi si possono aggiungere alcuni sintomi specifici, quali dolore alla defecazione e sanguinamento rettale (in caso di interessamento intestinale) o ematuria (in caso di interessamento uretero-vescicale). Chiaramente la sintomatologia può presentare notevoli ripercussioni invalidanti sulla vita della paziente: basti solo pensare all’impatto che il dolore pelvico cronico può avere sul lavoro della donna o, parimenti, la presenza di dispareunia e l’infertilità sul rapporto di coppia [5]. Per questo motivo è assolutamente fondamentale avere un approccio multidisciplinare alla paziente, con professionisti di diverse discipline, possibilmente in centri di riferimento per il management della patologia [6].

La classificazione

Usualmente l’endometriosi viene classificata in 4 stadi secondo il “revised American Fertility Society score”, a seconda della gravità della patologia [7]. È importantissimo sottolineare, però, che non sempre lo stadio di malattia è correlato alla gravità della sintomatologia: anche pazienti al I-II stadio possono presentare elevati livelli di dolore pelvico o essere infertili. Dal punto di vista prettamente clinico, si distinguono tre tipi principali di lesioni endometriosiche: lesioni peritoneali superficiali, endometriomi (cisti endometriosiche) ovarici ed endometriosi profonda infiltrante (“Deep Infiltrating Endometriosis”). Quest’ultimo tipo è quello più difficile da trattare dal punto vista chirurgico e farmacologico, e che può comportare esiti invalidanti [8].

La diagnosi

Il sospetto diagnostico per endometriosi viene posto innanzitutto sulla base di un’accurata raccolta della storia clinica della paziente e della visita ginecologica (o rettale, in caso di paziente virgo), a cui segue usualmente il supporto ecografico, utile nella diagnosi di endometriomi e di focolai di endometriosi profonda infiltranti [9]; in casi selezionati si potranno utilizzare anche altre metodiche, quali la Risonanza Magnetica Nucleare o la cistoscopia per escludere la presenza di cistite interstiziale, che spesso si associa ad endometriosi. Sebbene ci sia anche la possibilità di utilizzare marcatori sierologici come il CA-125, le ultime linee guida dell’European Society of Human Reproduction and Embryology raccomandano di escluderli data la loro bassissima sensibilità e specificità (non è raro infatti avere valori di CA-125 nel range di normalità anche in caso di diagnosi accertata!) [4]. Una volta posto il sospetto diagnostico, il “gold standard” per la diagnosi è rappresentato dalla laparoscopia, cui deve seguire necessariamente conferma istologica dei campioni prelevati dai focolai visualizzati.

La terapia medica

La terapia medica si avvale dell’utilizzo di diversi preparati ad azione ormonale [10], quali i progestinici o gli estroprogestinici in regime continuativo (senza interruzione, al fine di evitare il sanguinamento pseudo-mestruale), somministrabili per via orale, vaginale, intrauterina (intrauterine device – IUD, cosiddetta “spirale”), transdermica o ancora mediante impianti sottocutanei. Qualora queste terapie dovessero risultare non sufficienti, c’è la possibilità di prescrivere gli analoghi del Gonadotropin-releasing hormone (GnRH), da riservare esclusivamente per brevi periodi di tempo (massimo 6 mesi), possibilmente con l’utilizzo contemporaneo di un estroprogestinico (cosiddetta “add-back therapy”) ed escludendo le pazienti adolescenti, considerando i deleteri effetti di questo farmaco sulla massa ossea.

La terapia chirurgica

La terapia chirurgia attualmente è principalmente laparoscopica [11], per il ridotto rischio di emorragia nel corso dell’intervento, la minore incidenza di aderenze post-operatorie, la riduzione della degenza e della convalescenza, il minimo danno estetico. Una delle nuove prospettive della chirurgia mini-invasiva è rappresentata altresì dalla chirurgia robotica. Qualunque sia la tecnica chirurgica utilizzata, è fondamentale l’eradicazione di tutto il tessuto patologico, l’elettrocoagulazione dei focolai peritoneali, e, per quanto possibile, il ripristino della normale anatomia e la preservazione del parenchima ovarico indenne. In ogni caso, chirurgia per endometriosi dovrebbe essere riservata a centri di riferimento [6], specialmente nel caso di endometriosi profonda infiltrante.

Il percorso di Procreazione Medicalmente Assistita

L’endometriosi nei suoi diversi stadi può comportare infertilità e in questo caso risulta fondamentale il ricorso precoce da parte della coppia a tecniche di Procreazione Medicalmente assistita. Il medico specialista ha il compito di informare la coppia e di avviarla ad un percorso specialistico volto all’ottenimento della gravidanza.

Secondo le ultime linee guida ESHRE solo in caso di coppia giovane con endometriosi stadio primo è possibile proporre un percorso di I livello con 3 cicli di inseminazione intrauterina, in tutti gli altri stadi di malattia, tenendo conto sia della componente infiammatoria della patologia che della riduzione della riserva ovarica che della distorsione della anatomia pelvica è indicato un percorso di IVF di II livello (FIVET o ICSI).

Ottenere la gravidanza risulta dunque possibile e la gravidanza stessa, con l’allattamento successivo potranno costituire fattori protettivi per tutto il periodo dalla sintomatologia dolorosa e dal peggioramento del quadro endometriosico.

Dr.ssa Sara Scandroglio, Specialista in Ginecologia e Ostetricia

 

Riferimenti bibliografici:

  1. Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. N Engl J Med. 2020;382(13):1244-1256.
  2. Laganà AS, Vitale SG, Salmeri FM, Triolo O, Ban Frangež H, Vrtačnik-Bokal E, Stojanovska L, Apostolopoulos V, Granese R, Sofo V. Unus pro omnibus, omnes pro uno: A novel, evidence-based, unifying theory for the pathogenesis of endometriosis. Med Hypotheses. 2017;103:10-20.
  3. Laganà AS, Garzon S, Götte M, Viganò P, Franchi M, Ghezzi F, Martin DC. The Pathogenesis of Endometriosis: Molecular and Cell Biology Insights. Int J Mol Sci. 2019;20(22):5615.
  4. Dunselman GA, Vermeulen N, Becker C, Calhaz-Jorge C, D’Hooghe T, De Bie B, Heikinheimo O, Horne AW, Kiesel L, Nap A, Prentice A, Saridogan E, Soriano D, Nelen W; European Society of Human Reproduction and Embryology. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014;29(3):400-12.
  5. Vitale SG, La Rosa VL, Rapisarda AMC, Laganà AS. Impact of endometriosis on quality of life and psychological well-being. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2017;38(4):317-319.
  6. Laganà AS, La Rosa VL. Multidisciplinary management of endometriosis: current strategies and future challenges. Minerva Med. 2020;111(1):18-20.
  7. Johnson NP, Hummelshoj L, Adamson GD, Keckstein J, Taylor HS, Abrao MS, Bush D, Kiesel L, Tamimi R, Sharpe-Timms KL, Rombauts L, Giudice LC; World Endometriosis Society Sao Paulo Consortium. World Endometriosis Society consensus on the classification of endometriosis. Hum Reprod. 2017;32(2):315-324.
  8. Raffaelli R, Garzon S, Baggio S, Genna M, Pomini P, Laganà AS, Ghezzi F, Franchi M. Mesenteric vascular and nerve sparing surgery in laparoscopic segmental intestinal resection for deep infiltrating endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018;231:214-219.
  9. Noventa M, Scioscia M, Schincariol M, et al. Imaging Modalities for Diagnosis of Deep Pelvic Endometriosis: Comparison between Trans-Vaginal Sonography, Rectal Endoscopy Sonography and Magnetic Resonance Imaging. A Head-to-Head Meta-Analysis. Diagnostics (Basel). 2019;9(4):225.
  10. Vercellini P, Viganò P, Somigliana E, Fedele L. Endometriosis: pathogenesis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(5):261-75.
  11. Laganà AS, Vitale SG, Trovato MA, Palmara VI, Rapisarda AM, Granese R, Sturlese E, De Dominici R, Alecci S, Padula F, Chiofalo B, Grasso R, Cignini P, D’Amico P, Triolo O. Full-Thickness Excision versus Shaving by Laparoscopy for Intestinal Deep Infiltrating Endometriosis: Rationale and Potential Treatment Options. Biomed Res Int. 2016;2016:3617179.

 

Riuscirò a sentire mio il bambino? Mi somiglierà, almeno un po’? Cosa penseranno gli altri? È giusto rivelare a mio figlio com’è nato? Sono questi i principali dubbi e preoccupazioni della coppia che intraprende un percorso di fecondazione eterologa.

Abbiamo chiesto alla Dottoressa Elena Bagalà, psicologa psicoterapeuta, come affrontarli.

La scelta di affidarsi alla medicina

Ritrovarsi di fronte alla diagnosi d’infertilità o ancor di più di sterilità, può generare una profonda crisi a livello sia individuale che relazionale. Nella coppia, l’altalena di emozioni provate, se non gestita con efficacia, con il tempo rischia di compromettere il legame, invece di rafforzarlo. Non solo, la scelta di affidarsi alla medicina può risultare difficile da maturare e anche quando si decide di intraprendere un percorso di PMA, il cammino che si prospetta è spesso faticoso e non sempre risolutivo del problema. Ogni tecnica di procreazione medicalmente assistita potrebbe generare specifiche difficoltà psicologiche. Queste possono riguardare il tipo di procedura medica utilizzata, i tempi del trattamento, l’alta frequenza dei controlli e la probabilità di successo. In generale, le coppie che arrivano in un centro di PMA hanno già precedentemente vissuto frequenti delusioni e insuccessi.

La fecondazione eterologa

L’esigenza di un’informazione accurata e di sostegno psicologico emerge ancor di più nei casi di fecondazione eterologa, in cui le emozioni conflittuali si moltiplicano in relazione all’inserimento, nel processo generativo, di un donatore esterno.

È necessaria una profonda elaborazione da parte dei coniugi rispetto ai fattori psicologici implicati e la possibilità di analizzare le fantasie e le aspettative della coppia per riportare il bambino ideale sul piano della realtà e fare i conti con gli aspetti fisici non completamente a carico del patrimonio genetico dei due genitori.

La fiaba della vita

Tra le principali preoccupazioni delle coppie che affrontano un percorso di fecondazione eterologa emergono molto frequentemente, vari dubbi e timori, tra questi un grande dilemma è: “come spieghiamo a nostro figlio quali sono le sue origini?”

Da un punto di vista psicologico, non si possono dare indicazioni specifiche ed assolute sull’opportunità o meno di rivelare le origini al figlio. In base ai risultati di vari studi condotti sugli effetti psicologici derivanti dal comunicare o meno questa circostanza al figlio, si giunge alla conclusione che non esistono decisioni giuste o sbagliate.

Negli anni sono aumentate le coppie che si sottopongono alla tecnica di fecondazione eterologa, che sono orientate a rivelare la donazione al bambino mentre prima solo una piccola percentuale si sentiva di affrontare l’argomento; altre coppie sono intenzionate a rivelarlo alla maggiore età del figlio. È bene ricordarsi che per il bambino è fondamentale sentire l’intensità e la qualità del desiderio d’averlo voluto concepire ed allevare poi, con amore nonostante la sterilità.

Dare spazio al dialogo, anche di gruppo

La coppia che decide di intraprendere questo tipo di tecnica, al fine di essere supportati in questo delicato compito, necessita di uno spazio adatto dove poter esprimere ogni emozione contrastante. Richiedere una consulenza psicologica è necessario, per confrontarsi con uno psicologo psicoterapeuta che si occupa di tematiche legate all’infertilità, per ricevere le indicazioni e la consulenza specifica per il proprio caso.

In questa fase le coppie devono trovare uno spazio di dialogo, condivisione e confronto su questi dubbi. Se la coppia si regge su basi solide avrà le risorse per affrontarlo: condividere il più possibile questo momento, le ansie e le preoccupazioni con il proprio compagno aiuta la coppia a superare i momenti di incertezza e di difficoltà ed a costruire solide basi per una maternità e una paternità serene. I vantaggi maggiori, trattandosi di fecondazione assistita, provengono da un lavoro di coppia e di gruppo.

E’ fondamentale che all’interno della coppia vi sia una relazione equilibrata ed armoniosa. Nel momento in cui sono state affrontate le legittime paure ed incertezze, la coppia riuscirà a mettere in atto un processo decisionale congruo con il proprio stato emotivo.