Il transfer embrionario (trasferimento dell’embrione in utero ) rappresenta l’ultimo step del percorso di PMA (Procreazione Medicalmente Assistita). Su di esso poggiano e pesano tutte le speranze di successo della coppia, che sta affrontando un cammino certamente non facile, soprattutto dal punto di vista psicologico.
Al termine della procedura è possibile che si presentino lievi perdite ematiche. Nonostante si tratti di un fenomeno piuttosto frequente, questo genera ansia e preoccupazione.
Facciamo chiarezza su questo tema così importante e sentito dalle pazienti con il Dottor Ferdinando Sannino, ginecologo. Questo articolo vuole rappresentare una sorta di “vademecum” delle prime fasi della gravidanza, finalizzato a chiarire i molteplici dubbi che affollano le menti delle pazienti, a rispondere ai loro quesiti e al contempo fornire, con parole semplici, informazioni cliniche adeguate e basate sulle evidenze scientifiche.
Le perdite ematiche post transfer
Lievi perdite ematiche successive alla procedura di transfer sono possibili e sono motivo di preoccupazione, rappresentando nell’immaginario dei pazienti un evento infausto; tali fenomeni sono invece estremamente frequenti e nella maggior parte dei casi rappresentano il risultato di un meccanismo fisiologico, ovvero la manifestazione della forza con cui la blastocisti si fa strada nel mondo uterino per mettere radici e sopravvivere.
Più nello specifico, studi osservazionali hanno dimostrato che, dopo una tecnica di PMA, i sanguinamenti uterini si verificano fino al 30% dei casi (contro l’8% dei sanguinamenti nelle gravidanze spontanee). Di questi, tuttavia, solo una piccola percentuale di pazienti sperimentano realmente un aborto.
Perché è più frequente il sanguinamento dopo tecnica di PMA che dopo concepimento spontaneo?
Per instaurarsi, ogni gravidanza ha bisogno che l’utero si prepari ad accoglierla prima e a mantenerla poi. Queste fasi necessitano di un clima ormonale adeguato che è diverso a seconda che il concepimento sia avvenuto spontaneamente o mediante l’ausilio di un ciclo di PMA; in quest’ultimo caso, d’altra parte, questo stesso clima differisce in base alla tipologia di preparazione endometriale che si decide di adottare.
Nelle tecniche di riproduzione assistita in cui è prevista la stimolazione ovarica controllata, in particolare, si assiste spesso a un alterato equilibrio fra i livelli di estrogeni e progesterone.
Gli estrogeni sono normalmente responsabili della crescita stromale dell’endometrio con conseguente aumento della vascolarizzazione; il progesterone, al contrario, è principalmente coinvolto nella crescita e maturazione delle ghiandole. Alcune patologie ginecologiche, di cui la più frequente è rappresentata dalla Sindrome dell’Ovaio Policlistico, sono caratterizzate da un eccesso di estrogeni; l’endometrio risulta ipertrofico (aumentato di spessore) e poco ricettivo perché povero di ghiandole (ipoplasia ghiandolare), dunque maggiormente suscettibile di sanguinamento. In queste situazioni è sempre necessario saper calibrare adeguatamente le dosi di ormoni che si somministrano per la preparazione al transfer, al fine di ottenere un endometrio competente ed adeguatamente maturo.
Cosa deve fare la paziente in caso di sanguinamento dopo procedura di PMA?
E’ consigliabile innanzitutto eseguire un dosaggio di beta-HCG (Human Chorionic Gonadotropin) (test di gravidanza); se superiore a 700 mUI/ml è indicato eseguire un controllo ecografico. Tale indagine è finalizzata a verificare che la gravidanza sia correttamente impiantata in utero e che stia procedendo, nelle sue fasi iniziali, senza problematiche. Se, al contrario, la beta-HCG risulta inferiore al cut-off sopra indicato, è opportuno seguirne l’andamento nel tempo.
È importante sottolineare che il battito cardiaco embrionale sarà visibile non prima della sesta settimana di gestazione e che la formazione dell’embrione (organogenesi) si completerà alla fine dell’ottava settimana. Non è necessario optare per il riposo assoluto ma è indicato condurre uno stile di vita regolare e privo di eccessi.
Il controllo ecografico è infine utile per valutare se e come modificare eventuali terapie in corso. Se, ad esempio, si stanno utilizzando farmaci che agiscono sull’emostasi (acido acetilsalicilico, eparine a basso peso molecolare, etc.), può essere indicato sospenderli per alcuni giorni. A seconda dello specifico quesito clinico, può rendersi inoltre necessario aumentare il dosaggio dei farmaci finalizzati a supportare la fase ormonale, quali estrogeni, progesterone, corticosteroidi, come precedentemente accennato.
Dopo una procedura di PMA come distinguere un fisiologico sanguinamento dall’aborto?
Dal punto di vista clinico, è importante fare una distinzione fra i due tipi di sanguinamento.
Le perdite abortive sono precedute da dolori al basso ventre, inizialmente si presentano leggere e di colore marrone per poi divenire più copiose e di colore rosso vivo man mano che la cervice uterina (bocca dell’utero) si dilata per favorire l’espulsione della camera gestazionale.
Le perdite fisiologiche, sia in seguito a concepimento spontaneo che dopo una procedura di PMA, invece, sono rappresentate da piccole macchioline di colore rosa, che nella maggior parte dei casi non si accompagnano a dolore e che si esauriscono in tempi brevi.
L’aborto è diagnosticabile, inoltre, con un andamento decrescente della beta-HCG associato all’evidenza ecografica di mancata crescita della camera gestazionale e assenza o scomparsa del battito cardiaco embrionale.
Cenni anatomici e funzionali delle strutture coinvolte nella gravidanza
STRUTTURA DELL’UTERO
L’utero è un organo complesso dotato di una cavità che cambia ciclicamente morfologia e funzione sulla base degli stimoli ormonali; esso rappresenta un vero e proprio “santuario” che accoglie, protegge e nutre nuova vita. La cavità uterina è isolata dalla vagina da una “porta biologica” (canale cervicale) che normalmente è chiusa da un tappo mucoso denso; quest’ultimo impedisce la risalita dei batteri. Al momento dell’ovulazione, l’aumento degli estrogeni scioglie tale muco consentendo l’apertura del canale cervicale per il passaggio degli spermatozoi; contemporaneamente, vengono liberate alcune sostanze ad azione antimicrobica protettiva. Immediatamente dopo l’ovulazione, la porta biologica si richiude per consentire l’impianto e la crescita dell’embrione; la stessa si riaprirà poi solo al momento del parto.
Dal punto di vista anatomico l’utero è costituito da una tonaca esterna (perimetrio – sierosa) con cui stabilisce rapporti con gli organi adiacenti, una tonaca muscolare media (miometrio) che si contrae al momento del parto per consentire l’espulsione del feto ed, infine, una tonaca interna (endometrio). Il miometrio, in particolare, rappresenta una complessa unità funzionale caratterizzata da una elevata forza contrattile; tale attività è resa possibile dall’azione simultanea di elementi muscolari a basso dispendio energetico (basso consumo di Adenosin-Trifosfato [ATP]) (Figura 1).
L’endometrio è un tessuto di natura ghiandolare che si modifica continuamente e ciclicamente nei diversi giorni del ciclo mestruale. Esso è costituito da due parti: un epitelio e lo stroma sottostante.
EPITELIO
Le cellule epiteliali più superficiali formano un singolo strato (epitelio colonnare luminale) che si affaccia sul lume (cavità) dell’utero fungendo da barriera verso il mondo esterno; queste cellule sono le prime a prendere contatto con la blastocisti. Le cellule che costituiscono l’epitelio ghiandolare, invece, si fanno strada nello stroma sottostante, formando elementi con funzione secretoria. Le ghiandole rappresentano importanti “fabbriche di nutrimento” per l’embrione, producendo un secreto (liquido) ricco di proteine e glicogeno (zucchero).
STROMA
Lo stroma endometriale rappresenta il tessuto di sostegno (connettivo) su cui poggia l’epitelio. Esso è costituito da tre strati: basale, spongioso e compatto.
Lo strato basale, che poggia sul miometrio, non si modifica durante le fasi del ciclo mestruale e rappresenta un sito di riserva per la rigenerazione dell’endometrio dopo la mestruazione.
Lo strato spongioso (o spugnoso) rappresenta il vero strato attivo dell’endometrio in quanto capace di rispondere ai continui stimoli ormonali; il termine spongioso deriva dalla presenza del lume delle ghiandole che conferiscono un aspetto simile a quello di una spugna.
Lo strato compatto rappresenta, infine, la porzione più superficiale su cui poggia l’epitelio, accoglie la prima parte delle ghiandole endometriali e insieme allo strato spongioso costituisce lo strato funzionale dell’endometrio (Figura 2).
Figura 2. Rappresentazione degli strati che costituiscono l’endometrio
FUNZIONE ENDOMETRIALE
L’attività dell’endometrio attraversa due fasi cicliche: fase follicolare e fase luteale.
FASE FOLLICOLARE
La prima parte del ciclo mestruale (dal 1° al 14° giorno) è nota come fase follicolare o proliferativa.
Durante questo periodo l’endometrio si ispessisce a causa dei fenomeni di proliferazione dell’epitelio, delle ghiandole e della vascolarizzazione; tale fase è mediata prevalentemente dall’attività degli ormoni estrogeni. L’endometrio si accresce secernendo liquidi ricchi di sostanze nutritive utili agli spermatozoi.
FASE LUTEALE
La seconda fase del ciclo (fase luteale o secretiva), che fa seguito al fenomeno dell’ovulazione (dal 15° al 28° giorno), è caratterizzata dal controllo dell’endometrio da parte del progesterone in preparazione all’impianto; in tale fase è possibile osservare ipertrofia cellulare, aumento della vascolarizzazione ed edema (stravaso di liquidi) dello stroma.
L’azione di prevalenza del progesterone sugli estrogeni definisce “la finestra di impianto” (dal 20° al 24° giorno), ossia il periodo, temporalmente limitato, nel quale l’endometrio consente l’impianto della blastocisti.
Come arrivano i nutrienti alla blastocisti all’interno dell’utero? Perché la rete vascolare dell’utero è particolare?
Affinché si comprenda il meccanismo per cui è frequente osservare sanguinamenti nelle prime fasi della gravidanza, è necessario innanzitutto descrivere brevemente la struttura vascolare dell’utero. Anche i vasi uterini, così come l’intera struttura dell’organo, rappresentano strutture versatili e dinamiche; la loro morfologia, infatti, varia in base alle fasi ormonali del ciclo.
La vascolarizzazione dell’utero è garantita dalle arterie uterine destra e sinistra, provenienti dalle arterie iliache interne (chiamate anche arterie ipogastriche). Queste si diramano dando vita a vasi più piccoli (arterie arcuate, radiali e basali o rette) che attraversando il miometrio e anastomizzandosi (unendosi attraverso vasi di comunicazione), formano le cosiddette arterie spirali. Queste ultime, sotto la spinta degli ormoni estrogeni e progesterone, si attorcigliano (da qui il nome spirale) e, attraversando lo stroma, danno vita ad una rete capillare responsabile della vascolarizzazione degli strati più superficiali dell’endometrio. Questi ultimi, invece, non presentano anastomosi (Figura 3). Ed è proprio a livello di questi vasi che si verifica l’invasione della blastocisti con conseguente stravaso di sangue (come descriveremo nel dettaglio più avanti).
Figura 3. Vascolarizzazione uterina
Come si prepara l’endometrio ad accogliere la gravidanza?
Tra il 22° e il 23° giorno di ciclo, l’endometrio, sotto la spinta del progesterone, va incontro al fenomeno di decidualizzazione, caratterizzato dalla trasformazione delle cellule stromali in cellule predeciduali che si organizzano in uno strato compatto. Tali trasformazioni sono finalizzate a rendere l’utero un ambiente accogliente per la gravidanza.
Se avviene il concepimento, lo strato funzionale si specializza a svolgere una duplice attività. In primo luogo, diviene fonte di nutrimento per la blastocisti attraverso un aumento della vascolarizzazione; in particolare, le arterie spirali crescono aumentando il loro caratteristico avvolgimento a spirale. In secondo luogo, lo strato compatto si organizza a formare una sorta di “barriera” che impedisce alla blastocisti di invadere il sottostante tessuto muscolare. Quando tale fenomeno diviene disfunzionale, la blastocisti invade i tessuti circostanti, generando anomalie di placentazione (es. placenta accreta, percreta e increta). Durante questa fase il progesterone stimola inoltre l’accumulo di globuli bianchi specifici chiamati “natural killer” che svolgono un ruolo importantissimo nel primo trimestre di gravidanza regolando sia l’impianto della blastocisti che la placentazione.
Una volta avvenuto l’impianto, la blastocisti viene avvolta nella sua totalità dalla decidua. Questa, a sua volta, si specializza in tre differenti strati, con funzioni e caratteristiche differenti.
La decidua basalis (chiamata anche decidua placentalis o decidua basale) è la porzione di decidua direttamente a contatto con il trofoblasto, riccamente vascolarizzata, che, nelle settimane successive, diventerà il sito di impianto della placenta.
La decidua capsularis (decidua capsulare) è invece la porzione di decidua che racchiude l’embrione nell’endometrio sul lato luminale e che si trova anatomicamente ad essere sul lato opposto alla decidua basalis. Essa è separata, attraverso la cavità uterina, dalla restante ed ultima porzione di decidua, chiamata decidua parietalis (chiamata anche decidua vera o decidua parietale) (Figura 4). Il lume della cavità uterina interposto fra queste due ultime porzioni di decidua è uno spazio ben visibile ecograficamente fino al quinto mese di gestazione e la sua presenza rappresenta un fenomeno del tutto fisiologico; molto spesso, tuttavia, viene confuso erroneamente con un “distacco di placenta”.
Dal quinto mese di gestazione in poi, infine la decidua parietale si fonde con quella capsulare occludendo il lume.
Figura 4. Rappresentazione dei tre tipi di decidua all’interno dell’utero
Come avviene l’impianto embrionario?
L’impianto embrionario è un processo complesso e delicato e si articola fisiologicamente in tre fasi: apposizione (adesione iniziale), attaccamento (adesione stabile) e invasione (o migrazione), che a sua volta avviene in due fasi o ondate. In prima giornata dopo il transfer, la blastocisti inizia a fuoriuscire dalla zona pellucida (membrana di cellule di copertura) attraverso un processo chiamato hatching (“schiusa”).
Al giorno 2 la blastocisti stabilisce un primo contatto con l’endometrio decidualizzato grazie all’espressione di molecole quali le L-selectine che interagiscono con i ligandi ad esse associati sulla superficie dell’endometrio; qui è possibile osservare la presenza di piccole estroflessioni chiamate pinopodi che fungono da strutture di ancoraggio. Il sito di ancoraggio a sua volta non è casuale; il legame della blastocisti avviene invece in un punto specifico dell’endometrio grazie all’espressione di molecole quali la proteina MUC – 1 (Mucina – 1) che ne “indirizzano” la migrazione, impedendo l’impianto in porzioni della mucosa meno accoglienti (Figura 5).
Figura 5. Fenomeno di apposizione della blastocisti all’endometrio ricettivo. L’allineamento si verifica attraverso lo stabilirsi di uno specifico orientamento della massa cellulare interna
Dal giorno 3 al giorno 5 le cellule della blastocisti iniziano a differenziarsi in elementi che daranno vita a feto e placenta (prima ondata di invasione dei trofoblasti) e la stessa inizia a penetrare in profondità e con forza nel contesto dello strato funzionale con l’aiuto di molecole quali integrine, selectine, trofinine e metalloproteasi (Figura 6). Alcune citochine, in particolare, sono responsabili della differenziazione del trofoectoderma embrionale (la parte più esterna della blastocisti) in citotrofoblasto e sinciziotrofoblasto. Una volta superato lo strato più superficiale e raggiunto lo stroma, la blastocisti entra in contatto con il sangue materno per nutrirsi, più specificamente a livello delle arterie spirali (Figura 7).
Figura 6. Fenomeno di invasione della blastocisti nel contesto dell’endometrio decidualizzato
Figura 7. Fenomeno di invasione delle arterie spirali da parte della blastocisti
Perché può verificarsi il sanguinamento?
Nella gravidanza normale le cellule trofoblastiche libere (cellule trofoblastiche non associate ai villi coriali) invadono la decidua materna e i vasi deciduali, distruggendo lo strato muscolo-elastico degli stessi. Successivamente, queste cellule si sostituiscono alle cellule endoteliali materne formando vasi sanguigni feto-materni ibridi. Questo processo converte le arterie spirali deciduali da strutture tortuose di piccolo calibro in vasi ad elevata portata privi di rivestimento muscolare liscio. Questo fenomeno è finalizzato ad aumentare il flusso sanguigno con cui la blastocisti potrà nutrirsi. Tale processo si verifica in due stadi.
La prima ondata di invasione trofoblastica coinvolge le arterie spirali della decidua e comincia all’8° settimana di gestazione; la seconda ondata, invece, è solitamente completata entro le 18 settimane di gestazione ed è fondamentale per l’instaurazione della circolazione sanguigna utero-placentare definitiva. Il processo di rimodellamento dei vasi sanguigni è inevitabilmente caratterizzato da fuoriuscita di sangue dal lume; la maggior parte del sangue accumulato all’interno dei vasi erosi dalla blastocisti si riversa nelle lacune vascolari stromali. Una quota non trascurabile, invece e non di rado, raggiunge la superficie endometriale, raccogliendosi all’interno della cavità uterina. Non essendo riassorbito, il sangue stesso trova una via d’uscita attraverso la vagina e verso l’esterno (Figure 8 e 9).
E’ proprio in seguito alle ondate di invasione trofoblastica che la paziente sperimenta con maggiore frequenza i temuti sanguinamenti uterini.
Figura 8. Fenomeno del sanguinamento uterino durante le prime settimane di gestazione
Figura 9. Fenomeno del sanguinamento uterino durante le prime settimane di gestazione
In caso di aborto, invece, il sanguinamento si verifica a livello della porzione anatomicamente opposta rispetto a quanto avviene, come accennato più sopra, nelle più comuni metrorragie post-impianto. Più specificamente, esso si genera a livello del sito di formazione della decidua basale. Nelle Figure 10 e 11, è possibile osservare il fenomeno del sanguinamento abortivo nel I trimestre di gravidanza.
Figura 10. Sanguinamento abortivo nel I trimestre di gravidanza
Figura 11. Sanguinamento abortivo nel I trimestre di gravidanza
È importante infine sottolineare che nella pre-eclampsia (condizioni in cui vi è ipertensione arteriosa e insufficiente sviluppo fetale) il fenomeno del rimodellamento non avviene correttamente, lasciando la placenta mal equipaggiata per soddisfare le crescenti richieste circolatorie della gravidanza avanzata e preparando il terreno per lo sviluppo dell’ischemia placentare.
Perché il sanguinamento che fa seguito al transfer può essere considerato indice di forza della blastocisti?
Nelle tecniche di PMA, i maggiori livelli circolanti di estrogeni sono responsabili di un’ipertrofia endometriale, quindi di una maggiore vascolarizzazione, nell’intero contesto deciduale.
La decidua parietale, eccessivamente sviluppata ma non interessata dall’impianto della blastocisti, va spesso incontro a fenomeni di ischemia, con inevitabili e conseguenti fenomeni di sanguinamento. La decidua basale, sito di impianto della blastocisti, d’altra parte, risulta maggiormente vascolarizzata e suscettibile ai fenomeni di erosione della stessa. In questo caso, la rottura dei vasi sanguigni si manifesta clinicamente con perdite di sangue. Tali situazioni necessitano quindi di un maggiore apporto ormonale esogeno (progestinico) che ha la funzione di “stabilizzare” sia la vascolarizzazione sia la crescita ghiandolare.
Talvolta, maggiore è la vitalità della blastocisti nel fenomeno dell’impianto, maggiore sarà l’erosione vascolare.
È stata attribuita a Darwin la celebre espressione “Non è la più forte delle specie che sopravvive, né la più intelligente, ma quella che si adatta meglio al cambiamento”. La blastocisti, ovvero lo stadio embrionario al quinto giorno di sviluppo, deve essere considerata un’entità che ha bisogno di adattarsi all’ambiente uterino ed indurre in esso i cambiamenti che le consentiranno di crescere attraverso le diverse fasi embrionali e fetali per diventare, in ultimo, una vita che si affaccia al nuovo mondo.
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