Progetto Iside – fecondazione assistita
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Varie patologie possono causare infertilità femminile associandosi ad alterazioni funzionali o anatomiche delle varie componenti del processo riproduttivo

Qualsiasi fattore, congenito, acquisito o ambientale in grado di perturbare o alterare sotto il profilo funzionale e anatomico la serie di eventi riproduttivi maschili e femminili che culmina con la fecondazione e il successivo sviluppo di un embrione nell’endometrio può portare a problemi d’infertilità femminile. La gravidanza è il “prodotto” finale di una serie di eventi fisiologici complessi quali la produzione di spermatozoi competenti, l’ovulazione e la produzione di un ovocita competente, la vicinanza dello sperma e dell’ovocita nel tratto riproduttivo femminile, la fecondazione, il trasporto dell’embrione nella cavità uterina e il suo impianto nell’endometrio.

In generale, una determinata condizione o patologia può risultare associata all’infertilità femminile quando determina uno o più dei seguenti effetti1:

  • alterazioni nella produzione di un ovocita competente (anovulazione, esaurimento del pool di ovociti o scarsa funzione / qualità degli ovociti);
  • alterazioni del tratto riproduttivo e della capacità di trasporto dell’ovocita o dell’embrione (fattori tubarici, uterini, cervicali e peritoneali);
  • alterazioni nel processo di impianto, compresi i difetti precoci nello sviluppo embrionale e l’interazione embrio-endometriale (fattori embrio-endometriali);
  • alterazioni nella produzione di spermatozoi.

Alcune malattie hanno palesemente una relazione causa-effetto con l’infertilità femminile, mentre per altre condizioni patologiche non sussiste una chiara relazione causa-effetto tra la malattia e lo stato d’infertilità; pertanto, non essendo stata dimostrata in modo definitivo la casualità si parla di “associazione tra la malattia e l’infertilità”.

A causa delle limitate conoscenze sulla fertilità umana spesso è difficile classificare le condizioni patologiche come causa d’infertilità o come specifica condizione associata all’infertilità. L’infertilità viene definita come l’incapacità di procreare dopo 12 mesi di rapporti sessuali regolari non protetti e si può classificare in infertilità primaria e secondaria. L’infertilità primaria colpisce le coppie che non hanno mai portato a termine nessuna gravidanza, mentre la secondaria compare quando il fallimento riproduttivo sopraggiunge dopo aver conseguito almeno una gravidanza.2

Le cause d’infertilità possono essere riferite al partner femminile (fattore femminile), al partner maschile (fattore maschile) o ad entrambi i componenti della coppia (fattore sia maschile che femminile). Quando non si riesce a determinare le cause femminili o maschili che possano spiegare l’infertilità di coppia si parla allora di infertilità idiopatica.

Nella tabella 1 sono elencate le maggiori cause d’infertilità.3-7

Tabella 1. Principali cause d’infertilità

Cause Frequenza
FATTORE FEMMINILE: 20-35%
  • disordini ovulatori
21-27%
  • fattore tubarico
14-22%
  •  altro (fattore uterino o cervicale, BMI)
10-13%
FATTORE MASCHILE: anomalie del liquido seminale 20-30%
FATTORE SIA FEMMINILE CHE MASCHILE 25-40%
INFERTILITÀ IDIOPATICA 10-28%

 

Nel presente articolo vengono approfondite le cause femminili (fattore femminile) d’infertilità.

Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)

La PCOS è uno dei più comuni disordini endocrini e metabolici delle donne in età fertile e rappresenta una delle maggiori cause d’infertilità femminile. Oltre all’infertilità, la PCOS si caratterizza per segni e sintomi quali quelli riportati nella tabella 2.

Tabella 2. Segni e sintomi della PCOS

  • Presenza di cisti a livello di una o entrambe le ovaie
  • Irregolarità o assenza del periodo mestruale
  • Obesità (80% delle donne con PCOS sono obese)
  • Irsutismo
  • Insulino-resistenza e disordini metabolici

L’eziologia della PCOS rimane a tutt’oggi per lo più sconosciuta, sebbene le evidenze scientifiche suggeriscono che siano coinvolti più fattori tra cui l’insulino- resistenza, l’aumento della produzione di androgeni e i fattori ambientali.

Nelle donne affette da PCOS l’infertilità è 10 volte più frequente rispetto a quelle sane: questo perchè la PCOS induce infertilità a seguito delle alterazioni endocrine e ginecologiche ad essa correlate che impattano sulla qualità e sulla funzionalità delle ovaie. La PCOS è inoltre un fattore di rischio di aborti, diabete gestazionale, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia, nati piccoli per l’età gestazionale. Gli elevati livelli di insulina sembrano giocare un ruolo importante nella sindrome e il trattamento con agenti insulino-sensibilizzanti, non a caso, sembra migliorare la fertilità.8-12

Insufficienza ovarica precoce

L’insufficienza ovarica precoce (Premature Ovarian Failure, POF) – o nota anche come menopausa precoce – è caratterizzata dall’interruzione anticipata della normale funzionalità ovarica. La mancata maturazione dei follicoli e quindi degli ovociti, insieme alla riduzione dei livelli di estrogeni, determina un’amenorrea primaria e secondaria, dismenorrea, infertilità e i classici sintomi della menopausa. La POF è una patologia di frequente riscontro diagnostico durante la valutazione clinica dello stato di fertilità di una donna. La POF può insorgere per lo più per cause iatrogene, come l’ovariectomia bilaterale o a seguito di trattamenti chemio- e radioterapici; in quest’ultimo caso il grado di compromissione ovarica dipende dall’età della donna al momento dell’insulto, dal tipo di agente gonadotossico usato e dalle dosi di chemioterapia o di radiazioni somministrate. La POF può essere anche il risultato di un’accelerata distruzione della riserva ovarica conseguente ad un complesso spettro di disturbi genetici (sindrome di Turner 45XO e mosaicismi 45X/46XX, trisomia X, X fragile, ecc.), autoimmuni o di natura infettiva (Mumps oophoritis, Mycobacterium tubeculosis, Plasmodium malariae, Cytomegalovirus, Varicella zoster e Shigella); esiste inoltre una forma di POF idiopatica.

Si stima che la menopausa precoce colpisca circa lo 0,3-1,1% delle donne in età riproduttiva; al di sotto dei 40 anni l’incidenza di POF aumenta costantemente con l’avanzare dell’età, colpendo lo 0,01% delle donne con meno di 20 anni, lo 0,1% delle donne con meno di 30 anni  e circa l’1% di quelle di età inferiore ai 40 anni. Nonostante i notevoli progressi compiuti nel campo della medicina riproduttiva non ci sono interventi che possano migliorare la riserva ovarica residua e l’unico trattamento efficace al momento è ricorrere alla donazione di ovociti.13-17

Iperprolattinemia

L’iperprolattinemia (HP) è la presenza di livelli plasmatici patologicamente elevati di prolattina, al di sopra del valore di 580 mIU/L considerato la soglia di normalità per le donne. La prolattina è un ormone prodotto dall’ipofisi che induce lo sviluppo del seno durante la gravidanza e l’allattamento; l’ormone si lega tuttavia anche a recettori specifici presenti nelle gonadi, oltre che nelle cellule linfoidi e nel fegato. L’iperprolattinemia può insorgere principalmente come risultato di normali cambiamenti fisiologici durante la gravidanza, l’allattamento al seno, lo stress mentale, l’ipotiroidismo o il sonno; il disturbo può essere dovuto a malattie che colpiscono l’ipotalamo e la ghiandola pituitaria oppure essere secondario a malattie a carico di altri organi come fegato, reni, ovaie e tiroide. L’iperprolattinemia può essere inoltre il risultato di un blocco del normale controllo dei livelli di prolattina nel nostro organismo indotto da farmaci, erbe medicinali e metalli pesanti. Un aumento eccessivo della prolattina comporta una ridotta secrezione dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), compromettendo così la produzione ipofisaria dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) e luteinizzante (LH); in aggiunta, la secrezione eccessiva di prolattina può danneggiare direttamente l’attività endocrina dei follicoli ovarici. Una difettosa fase luteale, un’ovulazione incostante e un’anovulazione cronica sono condizioni osservate frequentemente nelle giovani pazienti con iperprolattinemia. Le donne che presentano elevate concentrazioni di prolattina possono procreare spontaneamente ma spesso il tempo d’attesa per ottenere una gravidanza è più lungo del normale.

L’iperprolattinemia è una causa frequente di subfertilità nelle giovani donne. La somministrazione di agonisti della dopamina è in grado di ripristinare la normale funzione ovarica e rappresenta il trattamento di prima linea per la maggior parte delle donne che desiderano concepire. Dopo ogni gravidanza spontanea o indotta, la secrezione di prolattina appare spesso ridotta, ma mostra di normalizzarsi dopo 2-3 gestazioni.18,19

Fattore tubarico

Per fattore tubarico s’intende una serie di condizioni che comportano un’alterazione della pervietà e/o della funzionalità tubarica mono-o bilateralmente, come nel caso di un danno o di un’ostruzione a livello delle tube di Falloppio tali da impedire il contatto tra il gamete maschile e quello femminile o compromettere il trasporto dell’ovocita fecondato nell’utero. Il fattore tubarico è un’importante causa d’infertilità: in particolare l’ostruzione delle tube di Falloppio è causa d’infertilità in 1/5 delle donne con problemi di fertilità. Le principali cause di danno od ostruzione delle tube sono le infezioni pelviche; altre cause possono essere gli esiti di interventi chirurgici addominali, l’endometriosi o forme congenite di malformazioni associate spesso anche a malformazioni dell’utero.20

Infezioni pelviche

Le infezioni pelviche si verificano rispettivamente nel 3,1% e nel 16,7% dei casi d’infertilità primaria e secondaria. Uno studio caso-controllo ha evidenziato che le infezioni del tratto riproduttivo sono la causa principale di aderenze delle tube di Falloppio, aderenze che risultano strettamente associate all’infertilità secondaria. Le infezioni genitali rappresentano una delle più importanti cause d’infertilità e nelle donne colpiscono soprattutto le tube di Falloppio e la mucosa dell’endometrio. Tra queste, una delle infezioni più importanti è quella sostenuta da Chlamydia trachomatis, un batterio Gram-negativo trasmesso sessualmente. Nelle donne con infertilità primaria e secondaria il batterio Chlamydia è stato rilevato nel 28,1 % dei casi, a differenza dei controlli sani che erano positivi solo per il 3,3%; la positività alla Chlamydia è stata inoltre osservata nel 27% delle donne con infertilità primaria e nel 30,6% di quelle con infertilità secondaria. L’infezione da Chlamydia trachomatis  ha conseguenze più distruttive per la salute riproduttiva delle donne rispetto a quella degli uomini ed è un’importante causa d’infertilità femminile. Altri agenti infettivi causa di infezioni pelviche in grado di danneggiare la fertilità femminile sono Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis e Neisseria gonorrhoeae.21-24

Endometriosi

L’endometriosi è una delle principali cause d’infertilità, riscontrabile rispettivamente nel 12,5% e nell’11,1% delle donne con infertilità primaria e secondaria. La patologia si verifica quando l’endometrio, il tessuto normalmente presente all’interno dell’utero, cresce in altre sedi anatomiche, per lo più a livello delle ovaie, all’interno delle tube di Falloppio, sulla superficie esterna dell’utero, nell’intestino, nella vescica e nel retto. I sintomi includono periodi mestruali pesanti, dolorosi e lunghi; i focolai di endometriosi rispondono ai cambiamenti ormonali durante il ciclo mestruale: il tessuto si rompe e sanguina, causando prima dolore e poi cicatrici e aderenze. Proprio per questo motivo l’endometriosi può determinare occlusione tubarica e aderenze nelle tube e nelle ovaie, aumentando quindi considerevolmente il rischio d’infertilità: le donne in età riproduttiva con meno di 35 anni e affette da endometriosi hanno difatti un rischio d’infertilità che è doppio rispetto a quelle senza endometriosi.

È stato suggerito che le lesioni endometriosiche siano in grado di liberare alcuni composti/metaboliti che sono dannosi per i gameti o gli embrioni; tuttavia, la fisiopatologia dell’endometriosi non è stata ancora del tutto compresa.20,21,25-27

Fattore uterino

Il fattore uterino include quelle malformazioni strutturali dell’utero che interferiscono sulla capacità procreativa. Tipiche sono quelle congenite, causate da uno sviluppo anormale del dotto Mülleriano durante l’embriogenesi, o quelle acquisite, come polipi,miomi, sinechie; tali alterazioni possono ostacolare il concepimento od essere responsabili di aborti più o meno precoci in quanto causano anomalie della cavità uterina. Per esempio, i grossi fibromi possono causare infertilità compromettendo il rivestimento uterino, bloccando le tube di Falloppio e distorcendo la forma della cavità uterina o alterando la posizione della cervice. Si stima che la prevalenza delle malformazioni congenite uterine sia del 6,7% nella popolazione generale, del 7,3% nelle donne infertili e del 16% in quelle con una storia di aborti ricorrenti.28,29

Fattori legati alla cervice

Un fattore legato alla cervice che riduce la fertilità è la stenosi cervicale, che può influire sulla fertilità naturale impedendo il passaggio dello sperma nell’utero.  Uno studio su 1.750 donne fertili e 490 donne infertili ha dimostrato che le alterazioni dell’epitelio cervicale squamoso sembrano essere significativamente più frequenti nelle femmine infertili (9,8%) rispetto a quelle fertili (3%). Le lesioni epiteliali di grado elevato mostrano di essere più comuni nelle donne con infertilità secondaria rispetto a quelle con infertilità primaria e le lesioni squamose intraepiteliali risultano significativamente più frequenti nelle donne infertili rispetto a quelle fertili.30,31

Indice di massa corporea (BMI)

L’indice di massa corporea (dall’inglese Body Mass Index, BMI) è un dato biometrico ed esprime il rapporto tra peso e il quadrato dell’altezza di un individuo. Un BMI < 18 è indice di sottopeso mentre valori di BMI > 25 e 30 indicano rispettivamente sovrappeso e obesità. Si stima che almeno 1/5 di tutte le donne infertili abbiano problemi legati al peso corporeo essendo sottopeso o sovrappeso. È l’obesità in particolare ad essere fortemente associata all’infertilità femminile. Sebbene il meccanismo alla base di questo legame sia in gran parte sconosciuto, è ormai riconosciuto che gli adipociti agiscono, nel loro insieme, come un organo endocrino; il tessuto adiposo, infatti, rilascia specifiche molecole bioattive, le “adipochine” e alcuni ormoni come gli estrogeni, che interagiscono con molteplici processi molecolari coinvolti nella resistenza all’insulina, nell’infiammazione, nell’ ipertensione, nel rischio cardiovascolare, nella coagulazione e nella differenziazione e maturazione dell’ovocita. Uno studio epidemiologico retrospettico, condotto in 1.140 donne d’età compresa tra 20 e 45 anni, ha mostrato che le donne infertili avevano un BMI significativamente più alto rispetto a quelle fertili. Uno studio caso-controllo 440 pazienti sono state suddivise in 2 gruppi: 220 donne con infertilità primaria o secondaria e 220 donne fertili (gruppo di controllo). Da questo studio è emerso che un elevato valore di BMI è un fattore significativamente associato all’infertilità (p <0,001): pertanto, la perdita di peso dovrebbe essere considerata come prima linea di trattamento per le donne infertili in sovrappeso.

Una review pubblicata nel 2010 ha concluso che il sovrappeso e l’obesità hanno un forte impatto negativo sulla fertilità poiché:

  • riducono i tassi di successo dei trattamenti di fecondazione assistita;
  • aumentano il numero di gravidanze associate a un rischio maggiore di complicanze, con incremento dei costi sanitari.

Nota è altresì la correlazione tra obesità, sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) e  infertilità;  l’80% delle donne con PCOS sono obese. Il sovrappeso e l’obesità nelle donne con PCOS peggiorano la gravità del profilo metabolico, ormonale e la sintomatologia, compromettendo fortemente la capacità riproduttiva femminile. Anche la condizione di sottopeso comporta problemi di fertilità: essa si associa difatti ad una produzione inadeguata di estrogeni e ad un peggioramento del ciclo mestruale. Le donne sottopeso, così come quelle sovrappeso, presentano cicli irregolari in cui l’ovulazione non si verifica o è inadeguata.32-40

 

 

Fonti bibliografiche

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