Progetto Iside – fecondazione assistita
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Il primo nato grazie alla fecondazione assistita in vitro (In Vitro Fecondation, IVF) risale al 1978; da allora la scienza della medicina della riproduzione si è evoluta rapidamente per risolvere il problema dell’infertilità fino ad arrivare a sviluppare i protocolli di stimolazione ovarica controllata (Controlled Ovarian Stimulation, COS) con gli ormoni gonadotropine per via iniettiva al fine d’indurre la maturazione di più follicoli e avere a disposizione un maggior numero di ovociti e quindi di embrioni. I primi cicli di IVF erano eseguiti su cicli spontanei, cioè senza ricorrere ad una terapia con farmaci, e i tassi di successo erano molto bassi a causa dell’esiguo numero di ovociti recuperati e disponibili al trattamento. La successiva messa a punto dei protocolli di stimolazione ovarica controllata ha consentito una maggiore efficacia delle tecniche di IVF in termini di successo e un ulteriore sviluppo delle tecnologie (congelamento degli ovociti ed embrioni). Con la diffusione dell’uso delle gonadotropine hanno fatto tuttavia comparsa anche nuove complicanze, prima tra tutte la sindrome da iperstimolazione ovarica (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS), una condizione conseguente alla stimolazione ovocitaria sconosciuta prima dei trattamenti di IVF. L’OHSS è una complicanza caratterizzata da un ingrossamento delle ovaie e da un drammatico e rapido accumulo di liquidi nel terzo spazio, sconvolgimento renale ed epatico, emorragie ovariche e tromboembolismo.

La stimolazione ovarica viene effettuata con:

  1.  somministrazione di agonisti o antagonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) per sopprimere la funzione ipofisaria e prevenire ovulazioni premature;
  2. somministrazione di gonadotropine esogene per stimolare lo sviluppo di più follicoli.
  3. stimolazione finale della maturazione follicolare finale 36-38 ore prima del recupero degli ovociti.1

Gli agonisti del GnRH (GnRHa) sono stati inclusi nei protocolli di stimolazione con gonadotropine per bloccare in modo reversibile la funzionalità ipofisaria e prevenire i picchi prematuri di ormone luteinizzante (LH), che avevano mostrato di determinare frequentemente la cancellazione dei cicli di trattamento.2 L’introduzione dei GnRHa ha aumentato in modo significativo l’efficacia dei trattamenti di IVF incrementando il tasso di gravidanze e riducendo il tasso di cancellazione dei cicli.3 Con gli GnRHa sono stati sviluppati più protocolli; tra i principali vi sono il protocollo corto, l’ultracorto e il protocollo lungo.

 

I protocolli per la stimolazione ovarica controllata (COS)

Il protocollo lungo è stato per molto tempo il gold standard delle tecniche di IVF e prevede la somministrazione di agonisti del GnRH almeno 14 giorni prima d’iniziare la terapia con gonadotropine. La somministrazione viene protratta finché i follicoli raggiungono dimensioni idonee (> 17 mm) e l’estradiolo raggiunge un livello adeguato (150-200 pg/ml per follicolo). La maturazione finale viene quindi stimolata con un’iniezione di gonadotropina corionica (hCG) 32-36 ore prima del pick up. Il protocollo lungo richiede circa 3 settimane di trattamento, dosi elevate di gonadotropine e monitoraggi ecografici e ormonali.1,4

Negli ultimi anni prevale l’uso del protocollo basato sull’uso di un antagonista del GnRH che – legandosi in maniera competitiva ai recettori del GnRH – causa invece un immediato arresto della secrezione delle gonadotropine endogene, prevenendo i picchi prematuri di LH. Questa proprietà permette il loro impiego in qualsiasi momento durante la fase follicolare, ovviando gli svantaggi della lunga soppressione ipofisaria che si ottiene con gli agonisti. Le iniezioni di antagonista iniziano quando i follicoli raggiungono le dimensioni di 14-16 mm, dopo circa 5 giorni di stimolazione con gonadotropine.5

Un’analisi complessiva dei dati di 45 studi clinici controllati e randomizzati (casistica complessiva: n=7.511) in cui è stato confrontato il protocollo con antagonista con quello a base di un agonista, ha mostrato che non vi sono differenze tra i 2 protocolli in termini di nati vivi e che l’incidenza di OHSS risulta molto più bassa nei cicli con l’antagonista.6

Le gonadotropine utilizzate nei cicli di IVF sono:

  • le gonadotropine umane della menopausa (hMGs) estratte dalle urine di donne in menopausa, contenenti sia l’ormone luteinizzante (LH) che l’ormone follicolo stimolante (FSH);
  • l’FSH ricombinante (rFSH).

Un’altra analisi della letteratura scientifica ha confrontato l’efficacia di FSHr per la stimolazione ovarica con quella di altre gonadotropine urinarie, indipendentemente dal protocollo d’inibizione della funzionalità ipofisaria utilizzato, giungendo alla conclusione che anche in questo caso non vi sono differenze significative in termini di nati vivi, OHSS o gravidanza clinica. Le gonadotropine disponibili sembrano avere quindi la stessa efficacia e la scelta su quale usare dovrebbe basarsi sulla convenienza e sul costo.7

I vari protocolli richiedono iniezioni giornaliere di gonadotropine per un periodo che può arrivare a 3 settimane, causando quindi importanti livelli di stress e di ansia nelle pazienti.

È possibile differenziare l’impiego delle gonadotropine in base al tipo di protocollo. Per esempio, la corifollitropina α è un agonista del FSH che viene assorbito più lentamente e presenta un’emivita maggiore: una singola iniezione di corifollitropina α può sostituire 7 iniezioni giornaliere di FSH.8 Alcune pubblicazioni hanno messo inche non vi è differenza tra l’rFSH e la corifollitropina α in termini di tassi di gravidanza9; quest’ultima si associa però ad un tasso più elevato di cancellazione del ciclo e al rischio di OHSS. Per questo la corifollitropina α viene usata nel protocollo con antagonista e non nel classico protocollo lungo.10,11

Lo scopo della stimolazione ovarica controllata (COS) è ottenere un adeguato numero di follicoli da poter utilizzare nella fecondazione in vitro evitando l’insorgenza della OHSS.

Sono stati sviluppati differenti protocolli di stimolazione farmacologica dell’ovulazione:

Protocollo Step up

È caratterizzato da un dosaggio di FSH che è mantenuto basso nella prima fase, quando avviene il reclutamento follicolare multiplo, 75-150 UI di hMG o FSH al 2° o 3° giorno, per poi continuare per 5-7 giorni. Se la risposta follicolare e i livelli di estradiolo sono ritenuti bassi il dosaggio di FSH viene aumentato di 37,5-75 UI per altri 5-7 giorni. Se necessario si può aumentare il dosaggio di altre 37,5 UI finché la risposta ovarica diventa ottimale. Questo protocollo è usato raramente in clinica in quanto richiede più giorni e risulta scomodo sia per le pazienti che per il medico.

 Protocollo Step down

Inizia con 150 UI di FSH al 2° o 3° giorno per 23 giorni; in seguito il dosaggio viene dimezzato per altri 3 giorni dopo i quali viene eseguito il monitoraggio ecografico e il dosaggio dell’estradiolo. A questo punto se sono presenti follicoli di dimensione > 9-10 mm il dosaggio del FSH viene ulteriormente dimezzato fino all’iniezione della gonasi.

Protocolli a dose fissa

Prevedono la somministrazione di gonadotropine che inizia al 2°/3° giorno; il dosaggio (tipicamente 75-150 UI) viene poi mantenuto fisso per tutto il periodo della stimolazione. Parallelamente si valuta la crescita follicolare e il livello di estradiolo. Determinando una dose iniziale ottimale di FSH questo protocollo è semplice e garantisce buoni risultati.12

 

La personalizzazione della terapia per la stimolazione ovarica controllata

L’obiettivo principale del trattamento di IVF è offrire ad ogni donna il miglior trattamento secondo le caratteristiche peculiari della stessa, massimizzando il tasso di successo, eliminando i rischi iatrogeni (OHSS) e minimizzando il rischio di cancellazione del ciclo. In particolare la riduzione del rischio di cancellazione del ciclo può consentire di ridurre i costi del trattamento e il tasso di

abbandono delle coppie dai programmi di IVF. Uno studio olandese ha in tal senso documentato che il 40% delle coppie abbandona il programma di IVF dopo il 1° ciclo per motivi psicofisici, tra cui la mancata risposta ovocitaria al trattamento di stimolazione ovarica13.

L’approccio convenzionale alla stimolazione ovarica controllata – basato sull’utilizzo del protocollo lungo con dosi di gonadotropine definite dall’età della paziente – non tiene in considerazione la variabilità individuale della risposta alla stimolazione esogena. Gli svantaggi sono da un lato il rischio di OHSS e la scarsa qualità ovocitaria ed embrionale per coloro che rispondono in maniera eccessiva alla stimolazione e dall’altro il rischio di cancellazione del ciclo e i bassi tassi di gravidanza per coloro che rispondono poco alla stimolazione.

La personalizzazione della terapia si associa ad un miglior gradimento della coppia e permette una pratica clinica più attenta alle esigenze della donna ottimizzando i risultati e i costi legati al trattamento. È disponibile un’ampia gamma di opzioni terapeutiche per stimolare la funzionalità ovarica (analoghi del GnRH, gonadotropine, terapie adiuvanti) e la scelta della terapia viene normalmente attuata secondo criteri anamnestici e clinici, il più importante dei quali è il risultato di precedenti cicli di IVF. Se la coppia è al suo 1° ciclo di trattamento la scelta del protocollo è empirica e spesso basata sulla preferenza del clinico o del Centro a cui si rivolge. I criteri clinici in base ai quali viene selezionato un determinato protocollo sono generalmente l’età, l’indice di massa corporea (BMI), le caratteristiche del ciclo mestruale, la presenza di PCOS e un’anamnesi di precedenti trattamenti chirurgici ovarici.14

Il fattore chiave che determina il successo della stimolazione ovarica controllata è senza dubbio la scelta della dose  iniziale di FSH. La stimolazione ovarica controllata deve essere personalizzata al fine di raggiungere gli obiettivi15

  • Prevenire la cancellazione del ciclo a causa di una risposta modesta o eccessiva
  • Ottenere un numero moderato di ovociti di elevata qualità
  • Ottenere pochi embrioni di elevata qualità
  • Eliminare il rischio di OHSS
  • Ridurre il disagio psicofisico ed economico

L’esigenza di personalizzare la stimolazione ovarica deriva dall’assunto secondo cui la funzionalità ovarica – e quindi la risposta alle gonadotropine esogene – mostra una variabilità molto elevata che dipende più dalla capacità funzionale residua delle ovaie in termini di riserva ovarica che non dalla magnitudo di stimolazione esogena dovuta al dosaggio di gonadotropine. L’individualizzazione e la scelta del giusto protocollo di stimolazione dovrebbe basarsi sulla corretta predizione della risposta ovarica che permette di classificare le pazienti in poco, normalmente o altamente responsive (definite rispettivamente in inglese poor, normal e high responders).16

Recentemente un importante Ente europeo (European Society of Reproduction and Embryology, ESHRE) ha dato un notevole contributo standardizzando la definizione di “poco responsiva” (poor responder), intendendo con questo termine una paziente da cui ci si può attendere un recupero di un numero di ovociti inferiore a 4 dopo un protocollo standard di IVF.17

È molto importante individuare le pazienti “poor responder” in quanto sono ad alto rischio di cancellazione del ciclo per inadeguata produzione di ovociti.

Il termine “high responder” si riferisce invece a pazienti da cui ci si può attendere un recupero di un numero di ovociti superiore a 15-20 dopo un protocollo standard di IVF.

La frequenza di “high responder” che si osserva in genere nei cicli di IVF è del 7 % e varia a seconda dell’età della donna: tale valore sale al 15 % nelle donne con meno di 30 anni e decresce con l’aumento dell’età. È altrettanto importante individuare le pazienti “high responder” perché in questo caso sono ad alto rischio della complicanza OHSS.

Diversi fattori sono stati utilizzati per predire la risposta ovarica alla stimolazione; tali fattori sono di varia natura (genetici e non) e consistono in:13,17,18

  • età: dopo i 35 anni si assiste ad un marcato calo della fertilità e la frequenza delle “poor responder” dopo i 40 anni è del 50%. In ogni caso l’età cronologica non sempre coincide con quella biologica, per cui l’età da sola non è in grado di determinare la risposta ovocitaria e /o permettere da sola di personalizzare il protocollo;
  • ormone FSH al giorno 2 o 3, utilizzato a lungo per quantificare la riserva ovarica ma non è un marker affidabile di qualità ovocitaria;
  • ormone antimulleriano (AMH), il quale è un ottimo marker in grado di quantificare la riserva ovarica con un’affidabilità superiore all’FSH; i livelli sierici di AMH mostrano inoltre un’ottima correlazione col numero di ovociti recuperati. Il dosaggio dell’ormone è utile a identificare le “poor responder” e a valutare il rischio di OHSS. L’AMH non dovrebbe essere usato, tuttavia, come criterio di esclusione dai trattamenti IVF in quanto non è un fattore in grado di predire dei tassi di gravidanza;
  • conta dei follicoli antrali (di dimensioni 2-10 mm), in inglese chiamata “antral follicle count (AFC)”, che è un marker eccellente di riserva ovarica e di risposta alle gonadotropine. Il numero di follicoli antrali mostrano un’ottima correlazione coi livelli dell’ormone AMH;
  • varianti genetiche (polimorfismi), che possono alterare la risposta ovarica alle gonadotropine;
  • fattori legati allo stile di vita e a condizioni d’infertilità: per esempio, le donne obese (BMI oltre 30) mostrano una ridotta risposta alla stimolazione con gonadotropine, così come le pazienti che si sono sottoposte a interventi chirurgici per endometrioma; la presenza di una PCOS determina invece una risposta esagerata alle gonadotropine.

 

Le  importanti linee guida NICE del 2013 consigliano di utilizzare i seguenti parametri ormonali per predire la risposta ovarica alle gonadotropine nei cicli IVF (Tabella 2)(19).
Tabella 2. Parametri indicati dalle linee guida NICE per predire la risposta ovarica

  Scarsa risposta Elevata risposta
AFC ≤ 4 > 16
AMH ≤ 5,4 pmol/L ≥ 25,0 pmol/L
FSH > 8,9 UI/L < 4 UI/L


AFC: conta dei follicoli antrali; AMH: ormone antimulleriano; FSH: ormone follicolo-stimolante

Conclusioni

L’obiettivo della stimolazione ovarica controllata per la IVF è quello di produrre uno sviluppo follicolare multiplo al fine di raccogliere un numero adeguato di ovociti che possono essere fecondati e consentire una selezione di embrioni di buona qualità che possono essere  trasferiti in utero. La luteinizzazione precoce viene evitata sopprimendo la produzione di gonadotropine ipofisarie mediante il trattamento simultaneo con un agonista o antagonista del GnRH, ciascuno con i suoi pro e contro. La scelta delle gonadotropine per la stimolazione ovarica non incide sostanzialmente sui tassi di natalità, sebbene l’antagonista sia preferibile rispetto all’agonista sotto il profilo del comfort della paziente. La personalizzazione del trattamento mira ad ottenere i migliori tassi di natalità tenendo conto dei possibili eventi avversi (sindrome da iperstimolazione ovarica e cancellazione del ciclo) e dell’implementazione del comfort della paziente; a tal scopo è utile prendere in considerazione alcuni fattori, quali la risposta ovarica nei cicli precedenti, l’età, l’AMH o altri predittori di riserva ovarica. Infine, la classificazione delle pazienti in fase di pre-trattamento in “high o poor responder” – in base ad età, AMH e /o AFC – è utile a determinare il protocollo da utilizzare e la dose iniziale di stimolazione.

 

Fonti bibliografiche

  1. Gallos ID et al. Controlled ovarian stimulation protocols for assisted reproduction: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017, (3): CD012586
  2. Maheshwari A et al. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev 2011; 8: CD006919.
  3. Hughes EG et al. The routine use of gonadotropin-releasing hormone agonists prior to in vitro fertilization and gamete intrafallopian transfer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril 1992;58 (5): 888-896.
  4. Olivennes F et al. The single or dual administration of the gonadotropin-releasing hormone antagonist cetrorelix in an in vitro fertilization–embryo transfer program. Fertil Steril 1994; 62 (3): 468-476.
  5. Huirne JA et al. Are GnRH antagonists comparable to agonists for use in IVF? Hum Reprod 2007; 22 (11): 2805-2813.
  6. Al-Inany HG et al. Gonadotrophin-Releasing Hormone Antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev 2011; 5: CD0011750.
  7. van Wely M et al. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst Rev 2011; 2: CD005354.
  8. Seyhan A et al. The role of corifollitropin a in controlled ovarian stimulation for IVF in combination with GnRH antagonistInt J Womens Health 2011; 3: 243-255.
  9. Pouwer AW et al. Long-acting FSH versus daily FSH for women undergoing assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev 2015; 7: CD009577.
  10. Croxtall JD et al. Corifollitropin a: a review of its use in controlled ovarian stimulation for assisted reproduction. BioDrugs 2011; 25 (4): 243-254.
  11. Mahmoud Youssef MA et al. Is there a place for corifollitropin a in IVF/ICSI cycles? A systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2012;  97 (4): 876-885.
  12. Hugues et al. Sequential step-up and step-down dose regimen: an alternative method for ovulation induction with follicle-stimulating hormone in polycystic ovaryan syndrome. Human Reprod 1996; 11 (12): 2581-2584.
  13. La Marca et al. Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice. Hum Reprod Update 2014; 20 (1): 124-140.
  14. Olivennes F. Ovarian hyperstimulation syndrome prevention strategies: individualizing gonadotropin dose. Semin Reprod Med 2010; 28 (6): 463-467.
  15. Bosh E et al. Individualised controlled ovarian stimulation (iCOS): maximising success rates for assisted reproductive technology patients. Reprod Biol Endocrinol 2011; 9:82. Doi: 10.1186/1477-7827-9-82.
  16. Fauser BC et al. Predictors of ovarian response: progress towards individualized treatment in ovulation induction and ovarian stimulation. Hum Reprod Update 2008; 14 (1): 1-14.
  17. Ferretti AP et al. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod 2011; 26 (7): 1616-1624.
  18. Alviggi C et al. Hormonal, functional and genetic biomarkers in controlled ovarian stimulation: Tools for matching and protocols. Reprod Biol Endocrinol 2012; 10. Doi: 10.1186/1477-7827-10-9.
  19. National Institute for Health and Care Excellence. Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems. NICE Clinical Guideline February 2003.

 

M. Cignitti, Responsabile “Centro Medicina della Riproduzione” – Ospedali Riuniti, Ancona

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