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Durante la stimolazione ovarica per tecniche di PMA di I e II livello è ormai raro che si verifichi una situazione di iperstimolazione. Quali sono le nuove strategie per le pazienti poor responder?

Ne parliamo con il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.

Raramente le pazienti che si rivolgono ai centri di PMA sono giovani e solo occasionalmente c’è rischio di iperstimolazione nelle pazienti in cui c’è una tendenza a un’inversione delle FSH-LH.

Purtroppo, il fatto che spesso le donne si presentano in età avanzata, dopo i 37 anni, comporta di dover gestire situazioni con AMH basso, bassa conta dei follicoli antrali, ripetuti fallimenti. Sempre di più si sta cercando di trovare dei protocolli alternativi per poter ovviare a queste scarse risposte.

Doppia stimolazione in due cicli successivi

Anche per mia esperienza clinica una doppia stimolazione in due cicli successivi può portare a un aumento ovocitario soprattutto nel secondo ciclo. Sappiamo che agli ovociti servono 2 – 3 mesi per essere sensibili all’azione dell’FSH nel ciclo successivo e possono avere più chance di arrivare a maturazione. Infatti, quando nel primo ciclo e stimolazione recuperiamo solo 1 – 2 ovociti, nel ciclo successivo abbiamo dei recuperi sicuramente più importanti.

Doppia stimolazione e congelamento

Una seconda alternativa è la doppia stimolazione, per cui le pazienti vengono stimolate con alte dosi di gonadotropine. Dopo aver indotto l’ovulazione con l’analogo del GNRH sfruttando l’effetto flare-up, 2-3 giorni dopo viene iniziata la stimolazione. Seguono due pickup ovocitari nell’arco di uno stesso ciclo: l’obiettivo è di congelare tutto, perché il l’endometrio non è più sincronizzato.

FSH sincronizzato

Può essere utile anche l’utilizzo di clomifene associato alle gonadotropine. È un protocollo che utilizzo molto spesso che ho denominato FSH sincronizzato, perché ha l’obiettivo di sincronizzare la crescita follicolare. Spesso, infatti, le pazienti poor responder in cui viene iniziata la stimolazione dal 2° – 3° giorno del ciclo hanno un’ovulazione prematura in 7° – 8° giornata e un’ecografia in 2° giornata mostrerà almeno un follicolo a 10-11 mm. Quindi, nel momento in cui si inizia la stimolazione ovarica ci sarà un follicolo pronto già dopo 3 – 4 giorni e gli altri che arrancheranno. Quindi si utilizza o una pillola anticoncezionale nel ciclo precedente o dell’estradiolo valerato a partire dal giorno 2 – 3 fino al primo giorno del ciclo successivo, con l’obiettivo di limitare e abbassare i livelli di FSH nella fase premestruale cercando di sincronizzare il più possibile la crescita follicolare. Questo ci porta a un’armonizzazione della crescita follicolare e a una risposta più adeguata.

I protocolli sperimentali

Vi sono anche protocolli sperimentali che non hanno percentuali di successo dimostrabili. Ad esempio, l’utilizzo del DEA, il deidroepiandrosterone solfato che, essendo un androgeno, pare riattivi una percentuale di ovociti nascosti. Oppure, può essere utile utilizzare del testosterone in gel 5 microgrammi per due mesi prima dell’inizio della stimolazione. Si mira ad aumentare gli androgeni che poi possono essere convertiti in estrogeni per aumentare la sensibilità dei follicoli antrali alle molecole di FSH.

Infine, l’utilizzo di una stimolazione che possa partire con l’utilizzo di LH nella prima settimana di stimolazione e poi il passaggio all’aggiunta di FSH ricombinante o menotropina nella seconda fase, anche l’utilizzo di interleuchine e possono per durante la stimolazione pare possano avere un’azione favorevole.

Si tratta di protocolli non ancora consolidati perciò non danno alcuna certezza. In ogni caso, la presenza di così tante variabili difficilmente ci fa dire qual è la strada giusta per ottimizzare una stimolazione.

 

Non sempre il liquido seminale disponibile è sufficiente per una procedura di PMA. Quando il volume è insufficiente – inferiore a 1ml – o con un ph alterato questo porta alla azoospermia, ovvero l’assenza di spermatozoi.

Ce ne parla il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.

Azoospermia escretoria: PESA

L’azoospermia, l’assenza di spermatozoi, può essere escretoria o secretoria.

La azoospermia escretoria è essenzialmente legata a una mancanza di comunicazione tra il testicolo, l’epididimo, i vasi deferenti e il dotto eiaculatorio esterno. Questo è tipico della sindrome CBAD con assenza di spermatozoi, agenesia bilaterale dei vasi deferenti – che può anche essere monolaterale – e che in genere è associata anche ad assenza della coda dell’epididimo, assenza delle vescicole seminali, spesso anche alla presenza di parametri positivi per mutazioni (ad esempio per la fibrosi cistica, l’agenesia renale eccetera) quindi è una sindrome ehm in cui ci sono più situazioni, che può essere sospettata in primis con la presenza di scarso volume del liquido seminale e, ovviamente, assenza di spermatozoi.

La visita andrologica è molto importante: se la palpazione sopra il testicolo non rileva i vasi deferenti, è molto probabile che si rilevino le alterazioni sopra citate. Queste situazioni di scarso volume del liquido spermatico portano ad intervenire con un PESA.

La tecnica PESA prevede l’aspirazione del liquido seminale che in genere viene prodotto regolarmente dal testicolo e si accumula nella testa dell’epididimo. Quest’ultima, se il medico ha esperienza, può essere raggiunta anche per via percutanea.

In queste situazioni in cui il testicolo funziona, l’FSH dell’uomo è normale perché ci indica una produzione normale di spermatozoi.

Azoospermia secretoria: TESA o TESE

La azoospermia secretoria in genere è legata a una assenza o comunque a un danno importante della linea spermatogenetica e questo porta anche a un ipogonadismo ipogonadotropo, cioè a un aumento dei valori di FSH dell’uomo.

In questa situazione si deve intervenire con una TESA (testicular sperma aspiration) o con una TESE (testicular sperma extraction), cioè con una aspirazione a livello del didimo o addirittura a un prelievo bioptico. La speranza è di trovare rari spermatozoi, che ovviamente spesso sono malformati e non sempre danno origine ad embrioni.

Nella criptozoospermia i pazienti presentano un danno a uno o a entrambi i testicoli. Occasionalmente compaiono degli spermatozoi (con una conta di almeno 5-10mila).

Questa condizione porta di solito al congelamento degli spermatozoi, affinché si presentino nelle condizioni migliori il giorno del prelievo ovocitario.

 

Con il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.

Quando si procede a una stimolazione ovarica per tecniche di PMA, soprattutto di II livello, il primo obiettivo è quello di azzerare i livelli di progesterone. Quindi, quando noi diamo a partire dalla fase luteale gli analoghi del GNRH “short protocol” oppure “daily” prima di iniziare la stimolazione l’estradiolo e il progesterone devono essere bassi. Solo in seguito si può iniziare la stimolazione.

Il monitoraggio dell’estradiolo, prodotto dalle cellule della granulosa, serve per controllare la crescita regolare dei follicoli. Spesso accade che a un certo punto della stimolazione – al 7°- 8° giorno – il progesterone, che deve mantenersi al di sotto di 1,4 nanogrammi per ml invece tende a salire. Questo si verifica soprattutto quando si interviene con stimolazioni molto importanti.

La risalita del progesterone

La risalita del progesterone al di sopra di 1,4 nanogrammi per ml porta a delle strategie che servono a ridurre questi livelli. L’obiettivo è evitare una precoce luteinizzazione e una precoce trasformazione secretiva dell’endometrio, che creerebbero dei problemi di impianto. In questo caso l’obiettivo è di ridurre la dose di gonadotropine praticate e questo in genere porta a un abbassamento dei livelli del progesterone. Spesso è un problema di laboratorio: come accade per lo spermiogramma, anche in questo caso la scelta di un laboratorio specializzato è fondamentale.

Ovviamente si cerca di evitare la situazione, perciò molto spesso sui pazienti che hanno la tendenza alla risalita prematura del progesterone si può intervenire in altri modi. Ad esempio, il secondo – terzo giorno del ciclo prima di iniziare la stimolazione per evitare la presenza di un corpo luteo del ciclo precedente si può intervenire dando per 2-3 giorni analoghi antagonisti del GNRH. Questo determina una luteolisi del corpo luteo del ciclo precedente, il che porta a un calo del progesterone. Oppure, in alcuni casi si utilizza la menotropina.

Sembrerebbe, anche per mia esperienza clinica, che quando si utilizzano le menotropine al posto dell’FSH ricombinante, durante la stimolazione ci sarà una minore percentuale di pazienti con risalita del progesterone in fase finale di stimolazione.

Il Freezing-all

Nel caso in cui questa situazione non possa essere risolta si procede al “freezing all”.

Dopo la stimolazione si effettua normalmente il prelievo ovocitario, seguito dal congelamento delle blastocisti ottenute. A seguire si procede con il trasferimento, che avverrà in un ciclo naturale successivo in cui non sia necessaria una stimolazione ovarica.

 

Quello verso l’ovodonazione è un percorso psicologicamente impegnativo e la relazione con la coppia va gestita in modo accurato, a partire dalla selezione, che deve considerare non solo gli aspetti uterini ma anche lo stato di salute generale.

Ce ne parla il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.

L’ovodonazione è la situazione a cui si arriva allorché la coppia insomma ha già esaurito i tentativi di procreare con i propri ovociti. Questo può accadere:

  • per un esaurimento ovarico, precoce o tardivo
  • per ripetuti fallimenti delle tecniche
  • per stimolazioni molto importanti con recupero di pochissimi ovociti
  • per arresto del clivaggio o arresto della divisione cellulare

In tutti questi casi spesso si arriva a non poter effettuare il transfer e comunque a non ottenere una gravidanza.

La Terapia

Anche in vista dell’ovodonazione è prevista una terapia.

Molto spesso vi sono pazienti con uteri fibromatosi, ma vanno valutate, ad esempio, anche eventuali anomalie epatiche, o a livello carotideo, ed escludere che vi siano patologie a livello mammario. Questo perché le terapie portano all’utilizzo di alte dosi di estrogeni. I protocolli per programmare cicli di ovodonazione consistono essenzialmente in cicli spontanei in cui si sfrutta l’ovulazione della paziente e l’induzione, appunto, dell’ovulazione. Questo per far sì che tutto sia il più naturale possibile.

In alcuni casi si procede con una fase di trattamento con estroprogestinico o con analoghi del GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone, ormone di rilascio delle gonadotropine) che servirà ad azzerare completamente la funzione ovarica. A questa fase segue l’utilizzo di estrogeni, che possono essere somministrati per via orale, per via transdermica in formulazione gel. Nella mia esperienza l’estradiolo valerato, che generalmente viene prescritto in compresse, quando viene somministrato per via vaginale ha un’azione e degli spesso endometriale molto importante

L’obiettivo è quello di arrivare ad avere uno spessore endometriale di almeno di 8-9 mm per poter avere delle chance importanti di gravidanza. È importante somministrare il progesterone per un certo numero di giorni, che devono corrispondere allo stato del trasferimento della l’eventuale blastocisti.

Criteri di esclusione

I criteri di esclusione sono essenzialmente legati a un mancato ispessimento dell’endometrio, cosa che avviene quando l’endometrio si arresta a meno di 7 mm. A quel punto si cerca di ovviare a dei protocolli di stimolazione piuttosto empirici che consistono o nella somministrazione di gonadotropina corionica dal 7° al 14° giorno, vi sono degli studi in corso.

In caso non si vada mai oltre i 7 mm, è riportato in letteratura che vi siano delle gravidanze con endometrio anche di 5 – 6 – 7 mm.

 

Lo spermiogramma sembra apparentemente un esame banale, invece va fatto con molta attenzione e professionalità, da laboratori specializzati.

Ne parliamo con il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.

Gli spermiogrammi sono tutti uguali?

Molte volte la coppia porta degli esami di dubbia interpretazione perché vengono eseguiti in laboratori che non sono abituati a eseguire esami di questo tipo. Spesso, quindi, i valori di riferimento che sono completamente errati, ad esempio alcuni spermiogrammi indicano che la morfologia è normale quando si supera il 90%, questo deve farci escludere l’attendibilità dell’esame.

I parametri da considerare

I parametri da considerare sono essenzialmente:

  • il volume, che deve essere compreso tra 2 e 4 mm. Una riduzione del volume al di sotto di 1 mm di 1 ml in genere indica una possibile ostruzione o sub-ostruzione o assenza dei deferenti; un eccesso di volume invece può indicare un sospetto di prostatite
  • il PH, che in genere si mantiene tra 7,4 e 7,8. Una variazione dell’acidità o dell’alcalinità può indicare la presenza di un’infezione o l’assenza delle vescicole seminali
  • la viscosità che, quando è aumentata è spesso segno di anomalie prostatiche, di flogosi eccetera
  • il numero di spermatozoi, che viene considerato normale se è superiore a 20 milioni per ml. In caso contrario si parla di oligospermia quando il numero è inferiore
  • la motilità, della quale solitamente si considerano i valori alla prima e alla seconda ora. È importante anche considerare la motilità progressiva la motilità in loco che, spesso, dipendono dalle alterazioni strutturali dello spermatozoo stesso. L’astenospermia è un’anomalia della motilità degli spermatozoi
  • la morfologia, che la WHO World Health Organization definisce ottimale quando è superiore al 14%. Kruger, invece, secondo stricta criteria, indica esattamente quanti devono essere gli spermatozoi perfetti. Una morfologia Kruger del 4% ci indica già un esame che va abbastanza bene per cui possiamo considerarlo normale. La teratospermia è un’anomalia della morfologia
  • la quantità di cellule rotonde, che in genere sono oltre 2 milioni che indicano un sospetto di infezione. In questi casi si esegue una spermiocoltura

Il test di capacitazione

I parametri indicati sopra sono fondamentali, ma lo spermiogramma non è completo senza il test di capacitazione.

Questo test, che si esegue solo in laboratori specialistici, porta a una selezione degli spermatozoi migliori secondo gradienti di densità, secondo varie tecniche di selezione. Il risultato fiale indicherà gli spermatozoi mobili progressivi:

  • quando questo numero è al di sotto di 2-3 milioni l’indicazione spesso è soltanto PMA di II livello, quindi FIVET o ICSI;
  • quando il valore è compreso fra 3 e 6-7 milioni si può intervenire con una inseminazione;
  • quando il valore supera i 7-8 milioni si parla di normospermia e si può quindi indirizzare la coppia semplicemente verso dei rapporti programmati.

 

Una delle problematiche più frequenti nell’ambito dell’infertilità è quella degli aborti ripetuti.

Ne parliamo con il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.

Gli aborti ripetuti

Molti non considerano gli aborti ripetuti come una forma di infertilità, soprattutto se la fecondazione avviene spontaneamente. In realtà, paradossalmente sarebbe meglio che il concepimento non avvenisse, rispetto a un ripetersi di aborti e questo è un concetto che si fa fatica a far capire alle coppie. Nella vita di una donna l’aborto spontaneo non è un evento raro e dal punto di vista clinico non è preoccupante. Spesso si tratta di una selezione naturale, dell’eliminazione di un embrione che non ha possibilità di crescere. L’aborto spontaneo non è colpa di nessuno, anche se talvolta si crede che sia da imputare a qualcosa che la donna ha fatto o non ha fatto.

Aborto o gravidanza biochimica?

Va detto che molto spesso gli aborti ripetuti sono semplicemente delle gravidanze biochimiche, un test positivo, un valore Beta che non supera il 1000 e risulta tale ed è evidenziato soltanto perché la coppia interviene subito, dopo un solo giorno di ritardo del ciclo, con un Beta HCG.

I veri aborti sono veramente pochi e dobbiamo comunque distinguere l’aborto con l’evidenziazione della camera, se si evidenzia l’embrione, se si evidenzia il battito.

L’età avanzata della donna è la causa più frequente di aborto

La causa più frequente di aborto è l’età della donna: sappiamo infatti che dopo i 38 anni la percentuale di anomalie ovocitarie e cromosomiche è importante.

Quando si interviene con una tecnica di PMA può essere d’aiuto svolgere una diagnosi preimpianto, per identificare le blastocisti sane ed evitare quelle malate. Infatti, spesso si verificano delle anomalie cromosomiche nel cariotipo (microdelezioni, inversioni, traslocazioni non bilanciate) che possono alterare il meccanismo di divisione cellulare e bloccare l’evoluzione della gravidanza fino a mediamente 7-8 settimane.

Vanno considerate anche eventuali alterazioni del DNA spermatico: un aumento della sua frammentazione può essere corresponsabile della poliabortività.

Un’altra situazione frequente emersa in questi anni è quella delle anomalie della trombofilia. Spesso vengono identificate in blocco, in realtà bisogna fare una distinzione. Da un lato, le anomalie maggiori sono anomalie in etero-omozigosi del fattore 2 o del fattore 5: soltanto in questi casi, e non nelle decine di altre anomalie e mutazioni della coagulazione, si può parlare di trombofilia. Oppure si può verificare un’anomalia dell’MHTFR, soprattutto in omozigosi, che porta conseguentemente alla risalita dell’omocisteina. L’omocisteina è un aminoacido tossico che può alterare la vascolarizzazione della placenta e portare a delle complicanze della gravidanza anche in età tardiva, con aumento dei rischi di gestosi di ipertensione gravitica.

La terapia

In queste situazioni bisogna iniziare il trattamento con l’aspirinetta, con l’eparina con il cortisone in epoca addirittura premestruale e assumere l’acido folico. L’acido folico già metilato è l’unico che può in qualche modo ovviare alla risalita dell’omocisteina. Nel momento in cui si individuano il follicolo o più follicoli, l’intervento della gonadotropina e l’utilizzo di progesterone ad altissime dosi – spesso associato a magnesio – sicuramente contribuisce a risolvere buona parte delle anomalie.

Quando una coppia si rivolge a un centro di Procreazione Medicalmente Assistita deve sottoporsi a un’accurata anamnesi per indagare quali siano le cause di infertilità. Tali cause possono essere sia maschili che femminili.

Ce ne parla il Dottor Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.

Quali sono le cause di infertilità femminili?

Le cause di infertilità femminili si distinguono in:

  • cause flogistiche, ad esempio, esiti di gravidanza extrauterina che portano a danni tubarici che, a loro volta, creano un ostacolo – in parte o completamente – alla risalita degli spermatozoi e al raggiungimento degli ovociti. Questa è stata la prima vera indicazione a tecniche di PMA.
  • cause legate alle conseguenze di endometriosi. L’endometriosi come sappiamo può colpire le ovaie con riduzione della riserva ovarica, può colpire le tube con alterazione del transito E comunque diciamo crea una uno stato di diminuita riserva ovarica. Una delle conseguenze è la POF, Premature Ovarian Failure. Si riscontrano una riduzione dei valori di MH, il dosaggio ormonale che consente di valutare la riserva ovarica, o un aumento dell’FSH, che porta a una riduzione della qualità e del numero degli ovociti.
  • cause di infertilità legate al sistema immunitario. Alterazioni del sistema della coagulazione o malattie autoimmuni quali la sclerosi multipla o l’artrite reumatoide possono aumentare le percentuali di aborti inspiegati e poliabortività.

Va ricordata anche l’infertilità idiopatica, ovvero senza una causa ben identificata. L’infertilità idiopatica in realtà è tale finché restiamo all’esterno della coppia. Nel momento in cui facciamo un pick-up ovocitario ci rendiamo conto che l’infertilità è data da una cattiva qualità ovocitaria, dalla diminuzione dei recettori, una insufficiente risposta alla stimolazione con FSH o a carenza di fattori di crescita, interleuchina eccetera e che possono comunque e dare problematiche difficilmente spiegabili.

Quali sono e cause di infertilità maschile?

Per quanto riguarda le cause di infertilità maschile dobbiamo distinguere:

  • un ipogonadismo ipogonadotropo, cioè con livelli di FSH molto bassi e una riduzione del volume testicolare in genere. Queste sono anomalie congenite, e c’è la possibilità di intervenire utilizzando FSH esogeno
  • un ipogonadismo ipergonadotropo, che crea dei danni testicolari conseguenti a cause iatrogene, quindi caldo, freddo, fattori tossici, idrocarburi eccetera
  • varicocele non diagnosticato tempestivamente
  • criptorchidismo, cioè una mancata discesa del testicolo. Questo in genere non è possibile curare terapeuticamente
  • Sertoli Cell-Only Syndrome è una situazione in cui manca la linea spermatogenetica

A queste vanno aggiunte le infertilità che provocano azoospermia, tra le quali la più frequente è l’aplasia congenita bilaterale dei vasi deferenti (CBAVD, Congenital Bilateral Absence of the Vas Deference). In questo caso i vasi deferenti sono assenti, perciò manca la connessione tra il tra il testicolo e l’esterno. In questo caso, tecniche di PMA come PESA, TESE e TESA possono risolvere, o quantomeno ovviare, a questa problematica.

Con il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.

Quando ci troviamo a gestire pazienti poor responder, con ripetuti fallimenti di impianto, dire alla coppia che è ora di fermarsi con le tecniche omologhe e suggerire l’eterologa è sempre un passaggio difficile. È un momento che implica un carico emotivo molto pesante che non sempre le coppie sono pronte ad affrontare e ad accettare.

Gli elementi da valutare

Oltre al supporto dello psicologo, il ginecologo deve portare alla coppia degli elementi da valutare e sui quali riflettere.

  • prima fra tutte il fallimento di più di 3-4 cicli di PMA di II livello. Deve trattarsi di cicli effettuati nello stesso Centro, anche solo per omogeneità nelle procedure, nell’approccio clinico, nella documentazione
  • la necessità di utilizzare alte dosi di gonadotropine. Mediamente occorrono circa 250 unità per follicolo e per ovocita; quando le dosi di gonadotropine utilizzate superano le 1000-1500 unità per ottenere un follicolo – che non sempre ha un ovocita all’interno – questa è un’indicazione allo stop. In questi casi evidentemente la riserva ovarica è talmente bassa che non c’è alcuna tecnica o preparazione che possa portare al miglioramento della situazione neanche con l’utilizzo delle preparazioni, con DEA, testosterone eccetera.
  • La qualità degli ovociti eventualmente recuperati. Quando gli ovociti sono sempre di cattiva qualità o almeno in 2-3 cicli il problema sta negli ovociti stessi. Può esserci una carenza di recettori, un difetto nel meccanismo delle divisioni meiotica e mitotica che si arresta, spesso per anomalie cromosomiche misconosciute; oppure per alterazioni o traslocazioni cromosomiche anche minime ma che portano a queste situazioni.

La classificazione degli ovociti

Solitamente si classificano gli ovociti con dei parametri A B C a seconda del numero e della quantità, di unità utilizzate, il numero di follicoli e il numero di dosi di estradiolo somministrate. A seconda che i parametri siano tripla A o tripla C ci si orienta verso l’interruzione della stimolazione.

In parallelo si procede con le valutazioni in laboratorio: il numero totale di ovociti, il numero di ovociti maturi, il numero di ovociti fertilizzati e gli embrioni ottenuti, la loro qualità e frammentazione. Anche in questo caso si valuta con i parametri tripla A o tripla C e, in base alla personale esperienza del clinico del biologo, si decide cosa suggerire alla coppia.

Non sempre la coppia accetta la situazione e il suggerimento di valutare la PMA eterologa. Spesso cambia Centro, cerca disperatamente di provarci in altre strutture. L’importante è che la coppia sia uscita dal nostro Centro con la consapevolezza di essere stata informata nel modo corretto.