Le difficoltà di concepimento possono avere natura e causa diverse. Per affrontarle e superarle, la Procreazione Medicalmente Assistita è un percorso di comprovata efficacia nella terapia della sterilità di coppia.
Gli ultimi dati dell’ISS-Istituto Superiore di Sanità relativi al 2020 attestano che l’efficacia dei trattamenti continua a migliorare.
Quali sono le indicazioni per i diversi tipi di trattamento di PMA? Lo abbiamo chiesto al Dottor Vincenzo Marrone, specialista in ginecologia e medicina della riproduzione.
La definizione di coppia infertile
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (2010) e l’American Fertility Society (2016) una coppia è da considerarsi infertile quando non è in grado di concepire e di avere un bambino dopo un anno o più di rapporti sessuali; viceversa è da considerarsi sterile quella coppia nella quale uno od entrambi i coniugi sono affetti da una condizione fisica permanente che non renda possibile avere dei bambini.
L‘infertilità secondaria
In aggiunta vengono definite affette da infertilità secondaria, quelle coppie che non riescono ad avere un bambino dopo una gravidanza coronata da successo.
Le cause di infertilità/sterilità possono essere attribuite a fattori maschili (anomalie di produzione ed escrezione di spermatozoi) nel 20-30% dei casi, a fattori femminili (disturbi ovulatori, patologie ovariche, difetti tubarici, cervicali e malformazioni uterine) nel 20-35% (Cunningham J 2017).
La situazione in Italia
L’Italia si colloca agli ultimi posti tra i paesi del mondo per tasso di fertilità con una media di 1,39 figli per donna e si stima che 1 coppia su 5 abbia difficoltà a concepire naturalmente (Ministero della Salute, “Tavolo consultivo in materia di tutela e conoscenza della fertilità e prevenzione delle cause di infertilità” per il piano nazionale per la fertilità, 2015).
Le cause dell’incremento dei casi di infertilità/sterilità possono ricondursi a:
età media dei coniugi al momento del matrimonio, mediamente più elevata rispetto al passato;
difficoltà ed esigenze sociali che inducono la coppia a programmare il concepimento in un’epoca più tardiva;
incremento delle malattie sessualmente trasmesse;
stress;
abitudini voluttuarie (fumo, alcol, ecc.);
nuovo ruolo sociale della donna che, essendo sempre più allontanata dal nucleo familiare, convive sempre meno con il proprio coniuge.
Il ruolo della PMA nella terapia della sterilità di coppia
La PMA costituisce un mezzo di comprovata efficacia nella terapia della sterilità di coppia. La legge 40, formulata nel 2004, ha introdotto il concetto di “progressività” nell’approccio terapeutico alla coppia infertile/sterile, classificando le tecniche di PMA come segue (cfr art. 7):
tecniche di primo livello: anche dette intracorporee, procedure in cui la fecondazione dell’ovocita si verifica “in vivo”, prive di ricorso ad anestesia;
tecniche di secondo livello: procedure contrassegnate dal prelievo dei gameti femminili eseguito in anestesia locale o in sedazione profonda e dalla fertilizzazione “in vitro” dei gameti.
Le prime consistono nell’inseminazione intrauterina (IUI o AIH), ovvero nella inoculazione via catetere di spermatozoi, opportunamente preparati in laboratorio, nella cavità uterina.
Le metodiche di “fertilization in vitro with embryo transfer” (FIVET) e “intracitoplasmatic sperm injection” (ICSI) costituiscono invece le tecniche di secondo livello, progressivamente perfezionate nel corso degli anni, fino a diventare procedure affidabili e con ottimi risultati in termini di efficacia. Entrambe prevedono una manipolazione dei gameti femminili (ovocita) e maschili (spermatozoo) ed una successiva fecondazione in vitro.
Con tali procedure, la fertilizzazione degli ovociti, prelevati direttamente dall’ovaio (fig.1), viene effettuata in vitro, ossia al di fuori della sede anatomica preposta (tratto terminale delle tube).
L‘approccio terapeutico alla coppia infertile
Come già anticipato la legge 40/2004, stabilisce il concetto di “gradualità” nell’approccio terapeutico alla coppia infertile. Una volta effettuata la diagnosi di infertilità è necessario instaurare un work-up diagnostico terapeutico che riesca a coniugare un approccio graduale ma che eviti spreco di tempo, per non allungare il time to pregnancy (tempo necessario alla coppia per raggiungere la gravidanza) e per evitare il drop out dal percorso di cura.
In linea generale il primo approccio prevede l’analisi dei principali fattori che possano determinare il mancato ottenimento della gravidanza per incanalare la coppia nel trattamento più adeguato a quella data situazione clinica.
I fattori da considerare
In particolare, i dati più salienti da valutare in una coppia in apparente buona salute sono:
Età della coppia e anni di sterilità
Pervietà tubarica
Pervietà cervicale
Presenza di cicli ovulatori e valutazione della riserva ovarica della paziente
Valori del liquido seminale
Le indicazioni terapeutiche
In una coppia infertile giovane, in apparente buona salute, dove nessuno di questi fattori elencati risulti alterato (infertilità idiopatica) o dove al massimo vi sia una compromissione lieve del liquido seminale o una impervietà tubarica monolaterale è possibile eseguire un monitoraggio dell’ovulazione con rapporti mirati.
In caso di fallimento ripetuto di monitoraggi dell’ovulazione o talvolta come primo approccio in coppie che presentano una storia di infertilità di più anni è possibile eseguire invece una tecnica di I livello e quindi un’inseminazione intrauterina o AIH.
Laddove sia presente impervietà tubarica bilaterale (rilevata mediante isterosalpingografia o sonoisterosalpingografia), compromissione severa del liquido seminale, o dove vi siano fallimenti ripetuti delle tecniche di primo livello è indicato proporre alla coppia una tecnica di II livello e quindi a seconda del caso FIVET o ICSI. Queste tecniche possono essere eseguite con gameti della coppia o con donazione di gameti maschili/femminili in caso di azoospermia o riserva ovarica estremamente ridotta con mancata risposta alla stimolazione ovarica controllata.
Questo grafico tratto dal 16° report ISS sull’attività dei centri PMA in Italia mostra la percentuale relativa alle indicazioni all’esecuzione di una tecnica di FIVET o ICSI senza e con donazione di gameti.
Fonti:
ISS – Istituto Superiore di Sanità, Attività del Registro Nazionale italiano della procreazione medicalmente assistita. Attività 2020. Disponibile a questo link.
Cunningham J, Infertility: A Primer for Primary Care Providers. JAAPA, 30(9), 19-25 Sep 2017.
Per approfondire, leggi anche:
Quando una coppia decide di affidarsi alla medicina della riproduzione e alla PMA, procreazione medicalmente assistita, inizia un vero e proprio percorso, da affrontare passo dopo passo. Le tappe sono numerose e talvolta non chiare. Ne abbiamo parlato con il Dottor Marco Galletta, ginecologo, esperto di infertilità di coppia e Procreazione Medicalmente Assistita.
Il cammino della procreazione assistita può essere diviso sostanzialmente in due percorsi. Un primo percorso inizia quando la coppia infertile si avvicina ad un centro di PMA.
Il primo colloquio
Durante il primo colloquio preconcezionale lo specialista ginecologo raccoglie tutte le informazioni sulla coppia: fattori di rischio, l’età dei partner, gli eventuali esami già in possesso, i mesi di ricerca della prole. Ciò consente allo specialista di valutare la situazione clinica complessiva della coppia e di pianificare l’iter diagnostico terapeutico.
Gli esami
Uomini e donne, naturalmente, eseguono esami differenti.
Quelli per la donna, generalmente sono:
Una visita ginecologica con ecografia, per valutare la riserva ovarica e studiare l’apparato genitale interno ed eventuali anomalie ormonali (mediante studio ormonale ed ecografico)
Il Pap-Test
Un tampone cervico-vaginale eseguito mediante tamponi cervicali (di cui uno specifico per Clamydia e tamponi vaginali per la diagnosi di germi comuni, streptococco agalactie, trichomonas vaginalis, gardnerella vaginalis, micoplasma hominis, ureoplasma urealyticum, N. gonorrea)
Esami del sangue per i Markers virali: Anti-HIV-1,2, HBsAg, Anti-HBc, Anti-HCV Ab, Treponema pallidum, toxoplasma, CMV
I partner maschili eseguono:
Le analisi quantitative e funzionali del campione seminale: spermiogramma e spermiocoltura (Clamydia, germi comuni, streptococco agalactie, trichomonas vaginalis, gardnerella vaginalis, micoplasma hominis, ureoplasma urealyticum, N.gonorrea)
Esami del sangue per i Markers virali: Anti-HIV-1,2, HBsAg, Anti-HBc, Anti-HCV Ab, Treponema pallidum, CMV
Se il singolo caso lo richiede, viene eseguita una visita urologica-andrologica
Se già in questa fase l’analisi della documentazione medica fornita si rivelasse chiara ed esaustiva, verrà comunicata alla coppia la eventuale diagnosi di infertilità e la successiva proposta terapeutica.
Oppure, il medico prescriverà gli ulteriori accertamenti ritenuti necessari, che completeranno la cartella clinica in modo da formulare alla coppia una diagnosi e una proposta terapeutica nel corso del secondo colloquio.
Supporto psicologico
Come previsto dalla Legge 40/2004 ogni centro di Procreazione Medicalmente Assistita, dovrebbe poter offrire un supporto psicologico alle coppie.
Il colloquio è caldamente consigliato, per:
assistere la coppia prima e durante la procedura;
aiutare l’elaborazione del lutto in caso di insuccesso della procedura;
sostenere la coppia nella scelta di affrontare altri tentativi o di scegliere strade diverse.
Con il secondo colloquio, la coppia si addentra nelle varie fasi relative alle tecniche proposte, sempre affiancata dallo staff medico specializzato nella medicina della riproduzione.
TECNICHE DI PMA DI I LIVELLO
Inseminazione intrauterina (IUI)
La tecnica IUI consiste nella deposizione del liquido seminale in vari tratti dell’apparato genitale femminile, per facilitare l’incontro del gamete maschile e femminile qualora questo non sia ostacolato da lesioni tubariche o pelviche.
L’obiettivo di questa tecnica è aumentare le probabilità di fecondazione stimolando una crescita follicolare multipla e bypassare il canale cervicale, talvolta sede della causa della sterilità. Inoltre, si mira ad avvicinare i gameti alla sede naturale della fecondazione.
Le indicazioni per l’adozione di questa tecnica sono:
Sterilità inspiegata
Infertilità maschile di grado lieve-moderato
Endometriosi I-II stadio e casi selezionati di III-IV stadio della classificazione AFS (American Fertility Society) in particolare dopo intervento chirurgico
Ripetuti insuccessi di induzione della gravidanza con stimolazione dell’ovulazione e rapporti mirati
Patologie sessuali e coitali che non hanno trovato giovamento dall’inseminazione intracervicale semplice
Fattore cervicale
Sedi dell’inseminazione:
in vagina (inseminazione intravaginale);
nel canale cervicale (inseminazione intracervicale);
nella cavità uterina (inseminazione intrauterina).
La coppia viene esaminata, quindi, preliminarmente sia sotto l’aspetto ginecologico, andrologico ed anche di salute generale.
Condizioni indispensabili per effettuare la tecnica IUI sono dunque:
Pervietà tubarica
Cavità uterina esente da patologie
Presenza di un adeguato indice di fertilità maschile richiesto per l’attuazione delle tecniche summenzionate
Età della partner femminile non superiore ai 43 anni
TECNICHE DI PMA DI II LIVELLO
Le tecniche di secondo livello prevedono che la fecondazione dell’ovocita avvenga al di fuori del corpo umano e presentano una maggiore invasività.
Fase della stimolazione ormonale.
E’ prevista una fase iniziale della durata di circa 15 gg di stimolazione, con somministrazione di farmaci e relativo monitoraggio ecografico ed ormonale.
L’obiettivo è di indurre una crescita follicolare multipla, per avere un congruo numero di ovociti da fecondare e conseguentemente di embrioni.Esistono differenti tipologie di protocolli di stimolazione: lungo , corto, mild, Dual stim, scelti in base alla situazione clinica della paziente e la diagnosi effettuata.
I farmaci utilizzati possono essere diversi: se necessaria la sincronizzazione per la stimolazione ovarica si utlizzano preparati estroprogestinici, (pillola anticoncezionale), il citrato di clomifene (un antiestrogeno) le gonadotropine (FSH ricombinante alfa/beta/delta, Lh ricombinante, HMG, e la Corifollitropina.
Dopo aver spiegato le modalità di somministrazione si procede al monitoraggio ecografico transvaginale della crescita follicolare, associato ai prelievi ormonali.
A seconda del protocollo utilizzato, prima o durante la stimolazione si utilizzano dei farmaci analoghi/antagonisti del GnRH onde prevenire o ritardare il prematuro picco di LH endogeno responsabile di un’eventuale ovulazione precoce.
Quando lo sviluppo dei follicoli avrà raggiunto circa i 17-18 mm di diametro sarà indotta la maturazione finale ovocitaria o con gonadotropina corionica o agonista del GnRH, se durante il percorso sono emerse indicazioni differenti.
Fase della raccolta e preparazione del liquido seminale
Il giorno in cui si effettua il prelievo ovocitario si invita il partner alla produzione del liquido seminale, anche se in alcuni casi può essere precedentemente crioconservato, o estratto dal testicolo e/o epididimo tramite recupero chirurgico (Pesa, Tesa). Lo sperma verrà trattato con metodiche atte ad indurre la capacità fecondante degli spermatozoi.
Fase del prelievo ovocitario
Si tratta di una procedura chirurgica di basso livello di invasività in cui si procede all’aspirazione dei follicoli ovarici per il recupero degli ovociti. La procedura viene eseguita con un ago montato sulla sonda transvaginale attraverso una guida da biopsia, sotto guida ecografica.
In questa sede non si tratteranno eventuali complicanze del percorso sia farmacologico che chirurgico femminile/maschile, o della possibilità di crioconservazione dei gameti maschili o femminili.
Fase della inseminazione ovocitaria
Descritta la prima fase comune, gli ovociti vengono inseminati con metodiche diverse, che vediamo qui di seguito.
Fivet
La tecnica Fivet è normalmente scelta in caso di occlusione tubarica bilaterale. In questo caso, si procede con la preparazione del liquido seminale.
Capacitazione liquido seminale con tecniche di PMA
Se il liquido seminale risulta idoneo alla FIV, si procede con la alla fase di inseminazione extracorporea che normalmente avviene nelle vie genitali femminili. Il liquido seminale viene aggiunto alla coltura contenente gli ovociti prelevati in precedenza, procedendo.
Gli ovociti vengono riportati in incubazione per altre 24/48 ore e procederanno nel loro sviluppo effettuando due/tre divisioni cellulari (2, 4, 8 cellule). Se si desidera effettuare il transfer allo stadio di blastocisti, gli embrioni rimarranno fino alla trasformazione in blastocisti (giorni utili: +5, +6, +7).
ICSI (Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo)
Le indicazioni sono sostanzialmente legate alle caratteristiche del liquido seminale, o alla storia riproduttiva della coppia intesa come pregressi fallimenti di FIV.
Mediante osservazione al microspopio viene selezionato lo spermatozoo ritenuto idoneo e microiniettato all’interno dell’ovocita. Questo viene prima decumulato ossia vengono asportate le cellule del cumulo ooforo, circa due ore dopo il prelievo, in modo da ottenere una valutazione realistica della morfologia ovocitaria e maturità nucleare. Normalmente solo gli ovociti maturi in Metafase II, con evidente corpuscolo polare, vengono considerati idonei ed utilizzati.
Fase dello sviluppo embrionario
Circa 18 ore dopo l’inseminazione, l’embriologo valuterà al microscopio l’avvenuta fertilizzazione – siamo allo stadio di zigote – che, se avvenuta in modo regolare, evidenzierà la presenza di due pronuclei e si proseguirà con il monitoraggio della coltura ad intervalli regolari.
Se venisse evidenziata un’anomalia della fertilizzazione che porti allo sviluppo di un embrione non compatibile con la vita post natale, l’equipe comunicherà alla coppia l’anomalia dello stesso il cui sviluppo verrà seguito fino al suo naturale estinguersi in accordo alla normativa vigente.
Dopo ulteriori 24 ore si valuteranno lo sviluppo embrionario, il numero di blastomeri, se simmetrici o no, e la percentuale di frammenti prodotti.
Al massimo, la coltura viene prolungata fino a 120 ore, ossia fino allo stadio di blastocisti la cui valutazione si basa sempre su criteri morfologici (Massa cellulare interna, trofoectoderma). In casi selezionati e precedentemente discussi, è questa la fase in cui viene eseguita la biopsia embrionaria per la Diagnosi Genetica pre-impianto.
Normalmente si propone di proseguire la coltura fino allo stadio di blastocisti in base al numero di embrioni evolutivi in day 2 e relativa morfologia.
Transfer: può essere effettuato al giorno +2 (48 ore) con embrioni a 2/4 cellule; a giorno +3 (72 ore) con embrioni a 6/8 cellule; raramente a giorno +4 (96 ore) allo stadio di morula; a giorno +5, (> 120 ore) con embrioni allo stadio di blastocisti. A transfer eseguito, ci si accerta che non vi siano rimasti embrioni adesi alle pareti del catetere utilizzato.
Fase dell’embriotransfer
Come già indicato tra i 2/5 gg dal prelievo ovocitario si esegue il trasferimento degli embrioni utilizzando un catetere transcervicale. Secondo le principali Società Scientifiche, il Gold standard è il trasferimento di 2 embrioni, per ottenere una gravidanza.
Il numero viene deciso preventivamente dal medico in accordo con la coppia nel rispetto della vigente normativa.
Se al 5 giorno ci fossero embrioni sovrannumerari potranno essere crioconservati.
Riassunto delle fasi in precedenza descritte
Le Fasi della PMA
Per la preservazione della fertilità, la crioconservazione degli ovociti e il social freezing sono tecniche ormai consolidate nella medicina della riproduzione. Fino a che punto possono aiutare una donna e una coppia a capire qual è il momento giusto per concepire un figlio? In cosa consistono queste tecniche? Qual è il ruolo del ginecologo?
Abbiamo approfondito l’argomento con la Dr.ssa Sara Scandroglio, specialista in Ginecologia e Ostetricia.
Preservare la fertilità
Nella società attuale il desiderio di gravidanza emerge sempre più tardivamente ed in particolare nel nostro paese l’età media al parto del primo figlio è sempre più avanzata.
Il desiderio di completare la famiglia con l’arrivo di uno o più bambini, ci dicono sociologi e psicologi, è chiaramente parte della natura umana ed in particolare spiccato desiderio della maggior parte delle donne. Tenendo però conto di come sia cambiata la società e di come si sia evoluta in senso pienamente positivo la figura della donna, sempre più capace di emergere nel lavoro, di sviluppare una brillante carriera, di occupare posizioni in passato prevalentemente occupate dall’uomo, si comprende come il desiderio di maternità si sia dovuto confrontare con le difficoltà organizzative di una donna che dedica anni della sua vita allo studio, a cercare un impiego, a dimostrare le sue capacità ed evolvere in senso professionale.
Ciò ha portato a procrastinare sempre più in là con gli anni la ricerca del primo figlio, che si è spostata dai 25-30 anni fino ai 40 anni.
Quando concepire un figlio?
D’altra parte, sempre più complesse sono le dinamiche di coppia e l’età media in cui si giunge ad una relazione stabile di matrimonio o convivenza che poi sfocia nel desiderio di avere un bimbo è altresì più avanzata.
Da ultimo, non dobbiamo dimenticare che concepire un bimbo in una realtà in cui entrambi i genitori hanno un impiego lavorativo comporta una necessità di supporto logistico per l’accudimento del bambino stesso; non tutte le coppie hanno la possibilità di poter contare sul prezioso aiuto dei nonni ed asili nido e baby sitter comportano un impegno economico non indifferente per il bilancio familiare.
Nel complesso potremmo ampliare la discussione su ciascuno dei temi sopraccitati ma risulta comunque chiaro che l’età media in cui inizia la ricerca di una gravidanza risulta oggi significativamente più alta che in passato e le cause sono molte.
Il punto di vista biologico
Tuttavia, dal punto di vista puramente biologico, l’età anagrafica e l’età ovarica sono rimaste quelle di un tempo e se oggi molto più che in passato una donna di 40 anni si trova nel fiore dei suoi anni, nel corso della sua carriera lavorativa, nel pieno delle sue forze fisiche e mentali, più consapevole dei suoi desideri tra cui quello di maternità, d’altra parte dobbiamo ricordare che la fertilità declina in modo esponenziale già dai 35 anni e in modo molto molto marcato dopo i 40 anni. A 43 anni la probabilità di concepimento si assesta non oltre il 3-5% e il tasso di aborti spontanei, la contropartita dell’invecchiamento ovocitario, intorno al 70%.
Neppure il ricorso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita può ovviare al declino della fertilità correlato con la riduzione della riserva ovarica per l’invecchiamento in quanto anche le procedure di fecondazione in vitro necessitano di una risposta multifollicolare alla stimolazione ovarica che viene meno con il passare del tempo. Per le pazienti over 40, in particolare over 43, la procreazione assistita non è in grado di garantire un tasso di gravidanza significativamente superiore a quanto avviene spontaneamente e sopra menzionato.
Il social freezing
Ed è così che negli Stati Uniti dove la situazione socio-economico-culturale descritta per il nostro paese risulta ancora più accentuata, è nata l’idea del social freezing ovvero di procedere preventivamente alla crioconservazione di un certo numero di propri ovociti, da utilizzare poi quando, finiti gli studi, raggiunti gli obiettivi di carriera fosse venuto il tempo “giusto” per la gravidanza.
Ciò apre una moltitudine di scenari e pone una serie di interrogativi.
La tecnica di congelamento degli ovociti
Innanzitutto la tecnica: per poter congelare ovociti è necessario che la donna si sottoponga ad una stimolazione ovarica farmacologica in modo da produrre un certo numero, quanto più elevato possibile, di follicoli da sottoporre ad aspirazione ecoguidata (pick up) da cui recuperare gli ovociti che verranno poi crioconservati mediante vitrificazione. Il procedimento risulta di un certo impegno sia dal punto di vista fisico che psicologico, applicato in età di piena fertilità (25-30 anni) potrebbe con minimi rischi permettere di bancare dai 20 ai 30 ovociti che costituirebbero una ottima scorta da usare poi mediante FIVET/ICSI (fertilizzazione in vitro) al momento della ricerca della gravidanza.
Teniamo anche conto del fatto che la cellula uovo in passato crioconservata con modalità di congelamento lento sopravviveva male al successivo scongelamento. In tempi più recenti con l’introduzione routinaria della vitrificazione la sopravvivenza ovocitaria allo scongelamento è aumentata notevolmente ma varia dal 30 al 90% in relazione ad una serie di fattori. Ciò significa che congelare oggi 10 ovociti può voler dire averne poi da 3 a 9 da poter realmente utilizzare al momento in cui si desideri intraprendere la ricerca della gravidanza.
Social freezing per tutte le donne?
In secondo luogo ci domandiamo se sia giusto proporre questa tecnica a tutte le giovani donne, facendo così passare in secondo piano la modalità naturale di concepimento spontaneo, l’età di maggiore fertilità e l’età della maternità biologica, rendendo socialmente accettabile che la donna debba dedicarsi necessariamente prima alla carriera e poi alla maternità ed infine trasmettendo il messaggio che un figlio si può fare quando si vuole, un po’ come avviene quando la donna in età avanzata decide di sottoporsi ad una tecnica di fecondazione eterologa come l’ovodonazione. Certamente l’utilizzo di ovociti “giovani”, siano essi propri o donati aumenta le chance di gravidanza di una donna over 40 ma ricordiamo che il tasso di successo della fecondazione in vitro varia dal 30-35% ad un massimo del 40% per embriotransfer con un tasso di bimbi in braccio tra il 20-22% delle fecondazioni omologhe ed il 30-35% delle eterologhe.
Tolti questi limiti, tenendo conto dell’evoluzione della nostra società, dovremmo anche considerare i risvolti nettamente positivi di una politica di programmazione familiare di tipo misto, laico, lungimirante in cui l’egg freezing costituisca una opportunità, una libera scelta, da proporre accanto ad un accurato counselling sulla fertilità e sulla maternità consapevole.
Una opportunità insomma che forse in futuro dovrebbe essere offerta a tutte le donne: ciascuna poi sarà in grado di effettuare una libera scelta sulla possibilità di crioconservare i propri ovociti da utilizzare in un futuro se si rendessero necessari.
La pianificazione responsabile della gravidanza
Esistono in particolare alcune categorie di donne per le quali il passare del tempo costituisce un rischio molto importante per la possibilità di avere un bimbo, pensiamo ad esempio alle pazienti con endometriosi, con storia familiare di menopausa precoce, con mutazione BRCA che le predispone al cancro ovarico e mammario. Per queste donne il pool di ovociti crioconservati in giovane età potrebbe costituire l’unica successiva chance di dare alla luce un bimbo.
Ovviamente le difficoltà di sviluppare un progetto di egg freezing così ambizioso nel nostro paese stanno anche nelle ridotte risorse economiche del nostro sistema sanitario, che ha evidenziato proprio in tempi attualissimi, nel corso della pandemia da COVID 19, i suoi limiti legati ad una politica di tagli alla sanità degli ultimi decenni ma anche la capacità fondata sul lavoro, sulla intelligenza, sulla scienza e sulla ragione di aggiustare il tiro e di sviluppare interi reparti a disposizione delle necessità contingenti. Mai come ora, in un presente reso incerto dal SARS-Cov2, viene da pensare al futuro e a come poter pianificare una gravidanza responsabilmente, anche con l’aiuto della medicina della riproduzione.
Il ruolo chiave del ginecologo
In conclusione non essendo al momento disponibile una proposta di egg freezing a tutta la popolazione, la figura del ginecologo resta estremamente importante nell’informare le giovani donne sulla loro fertilità, sulle problematiche che potrebbero presentarsi, favorire una maternità consapevole in età più giovane ed eventualmente indirizzare a centri di procreazione assistita pazienti eligibili a crioconservazione ovocitaria volontaria o per patologie minori, fermo restando che la crioconservazione rimane la tecnica di scelta praticata e offerta ad oggi in modo sistematico alle pazienti oncologiche in età riproduttiva e grazie alla quale, una volta guarite, potranno tentare di concepire un figlio.
Dr.ssa Sara Scandroglio, specialista in Ginecologia e Ostetricia
Bibiliografia:
Assessing the quality of decision-making for planned oocyte cryopreservation J Assist Reprod genet. 2021 Feb 11.
Social egg freezing and donation: waste not, want not. J Med Ethics. 2021 Jan 5.
Freezing fertility: oocyte cryopreservation and the gender politics of aging. New York University Press. 2020 dec.
Upholding success: Asian Americans, Egg freezing, and the fertility paradox. Med Anthropol. 2021 Jan.
Crescita embrionaria: valutazione di tutto ciò che succede dal prelievo ovocitario al trasferimento embrionario.
I trattamenti di II livello della Procreazione Assistita prevedono la fecondazione dei gameti femminili, ovvero gli ovociti, con i gameti maschili, ovvero gli spermatozoi, all’esterno dell’organismo femminile. Perché la crescita embrionaria sia possibile, è dunque necessario che gli ovociti siano prelevati dalle ovaie della paziente, dopo un’opportuna stimolazione ormonale. Successivamente, gli ovociti vengono trasferiti al laboratorio del Centro di procreazione assistita, vengono valutati e messi in fecondazione con gli spermatozoi del partner. Dopo la formazione degli embrioni, si attende il giorno del trasferimento degli stessi nell’utero della paziente.
Le varie fasi dei trattamenti di II livello di Procreazione assistita e che dunque portano alla crescita embrionaria, si possono così riassumere:
stimolazione ormonale controllata, secondo un protocollo di stimolazione, per indurre una crescita multipla dei follicoli ovarici che contengono gli ovociti;
prelievo degli ovociti per via transvaginale;
fecondazione in vitro, presso il Laboratorio
coltura embrionaria;
trasferimento degli embrioni in cavità uterina.
Stimolazione ormonale controllata, in cosa consiste?
La prima fase della crescita embrionaria consiste nella stimolazione ormonale controllata consiste nella somministrazione di farmaci, chiamati gonadotropine o comunemente ormoni, che stimolano la crescita di più follicoli ovarici e la maturazione degli ovociti in essi contenuti. I protocolli di stimolazione ormonale controllata sono numerosi e tutti hanno dunque la finalità di incrementare i livelli nel sangue degli ormoni, per permettere una crescita e maturazione follicolare multipla, sostituendosi in questo modo al naturale processo di selezione fisiologica di un unico follicolo dominante.
A tutt’oggi non è stato identificato alcun farmaco o alcuno schema terapeutico unico, che abbia consentito di ottenere una risposta ovarica e/o dei risultati finali di trattamento nettamente superiori rispetto agli altri. E’ necessario infatti sottolineare come esista un’ampia variabilità biologica, fra le pazienti che si accostano alla Procreazione assistita, nel rispondere ad un identico stimolo esterno. Questo aspetto, dunque, rende estremamente complessa l’individuazione di trattamenti standardizzati.
L’esperienza dei singoli centri appare il fattore determinante nell’adozione di determinati protocolli, poiché la migliore resa della crescita follicolare multipla, si deve necessariamente correlare con le particolari situazioni operative e con gli standard individualmente raggiunti.
Qualunque strategia si adoperi, gli obiettivi della induzione della crescita follicolare multipla sono:
la maturazione di follicoli multipli, morfologicamente e funzionalmente adeguati;
il recupero di multipli ovociti di “buona qualità”;
la sincronizzazione dello stadio di maturazione dell’endometrio e della crescita degli embrioni.
Prelievo degli ovociti: come avviene?
Il prelievo degli ovociti, chiamato comunemente pick up, avviene 34-36 ore dopo la somministrazione della gonadotropina corionica hCG. Viene eseguito in sala operatoria per via transvaginale sotto guida ecografica, in anestesia locale o lieve sedazione.
A questo punto della crescita embrionaria avviene l’aspirazione del liquido follicolare presente nei follicoli che si sono formati dopo la stimolazione ormonale. Il liquido follicolare, raccolto in apposite provette, viene immediatamente passato al laboratorio. Gli operatori cercano infine gli eventuali ovociti presenti al loro interno.
Fecondazione: quando avviene?
Dopo il prelievo ovocitario, gli ovociti recuperati vengono lasciati in incubatori a 37°C e 5-6% CO2 presenti in laboratorio fino al momento della fecondazione. Nel frattempo viene richiesta la produzione del liquido seminale al partner maschile.
Dopo 4/5 ore dal prelievo gli ovociti e gli spermatozoi vengono messi in fecondazione secondo due diverse tecniche: la FIV, acronimo che sta ad indicare la Fecondazione In Vitro (più comunemente conosciuta come FIVET: Fecondazione in Vitro con Embryo Transfer), o la ICSI, ovvero l’Iniezione Intra-citoplasmatica del singolo spermatozoo, all’interno dell’ovocita.
La FIV consiste nel mettere a contatto gli ovociti prelevati con gli spermatozoi del partner precedentemente preparati. Trattasi di ovociti nella loro integrità e che pertanto conservano il complesso di cellule che li circonda. Sarà lo spermatozoo da solo a farsi strada tra le cellule, a penetrare nell’ovocita e a fecondarlo.
La ICSI è una tecnica di micromanipolazione e consiste nell’iniezione di un singolo spermatozoo, selezionato sulla base della morfologia e della motilità, all’interno di un ovocita “maturo” per ottenere la fecondazione. La ICSI presuppone pertanto un ovocita maturo: questo ovocita viene individuato al microscopio a seguito di un processo detto di denudazione e che consiste nella rimozione del complesso di cellule che sta attorno ad esso. Solo gli ovociti che verranno classificati maturi, potranno essere utilizzati per la ICSI. Anche questa procedura avviene al microscopio in apposite piastre.
Dopo l’iniezione, gli ovociti vengono riposti nuovamente negli incubatori e ci rimarranno fino al momento del controllo dell’avvenuta fecondazione.
Per tecniche di II e III livello si intendono le tecniche che prevedono il prelievo e la “manipolazione” dei gameti maschili e femminili.
La Fecondazione in Vitro e Trasferimento dell’embrione (FIVET) prevede, quasi sempre, un’induzione ormonale della crescita follicolare multipla e un monitoraggio ormonale ed ecografico per potere valutare l’efficacia della terapia e decidere il momento opportuno per eseguire il prelievo degli ovociti (pick-up). Quest’ultimo viene solitamente effettuato in sedazione e consiste in un’aspirazione ecoguidata del fluido follicolare. Una volta recuperati entrambi i gameti (ovocita e spermatozoo), posti in condizioni adeguate si incontrano all’esterno del corpo della donna per formare gli embrioni. Successivamente gli embrioni ottenuti (solitamente uno o due) vengono trasferiti nell’utero. Questa tecnica viene consigliata nei casi di: fattore tubarico (precedente chirurgia tubarica, anamnesi positiva per flogosi pelvica, ostruzione tubarica bilaterale); endometriosi di III o IV grado; seme crioconservato in relazione alla qualità seminale successiva allo scongelamento; fallimento dell’iter terapeutico di tecniche di I livello.
Nella Microiniezione Intracitoplasmatica dello Spermatozoo (ICSI) a differenza della FIVET la fecondazione avviene con l’iniezione di un singolo spermatozoo all’interno del citoplasma ovocitario. La ICSI trova indicazione nei casi di: infertilità maschile di grado severo; azoospermia ostruttiva dopo avere effettuato il prelievo degli spermatozoi dal testicolo o epididimo mediante tecniche chirurgiche (PESA, TESE, MESA); mancata o ridotta fertilizzazione in precedenti cicli di FIVET; ovociti scongelati; ridotto numero di ovociti.
Anche per le metodiche eterologhe potremo avere delle tecniche di I livello (inseminazione intra-uterina con seme- donazione) e di II livello (FIVET/ICSI con ovo-donazione, con seme-donazione o con entrambi nel qual caso si parla di doppia eterologa). Nei casi di donazione dei gameti femminili non è necessario sottoporsi a terapie ormonali di crescita follicolare multipla indispensabili in quasi tutti gli altri casi.
Dott. Alessandro Giuffrida
Alcuni dati sulla Fecondazione In Vitro Embryo Transfer
Inizialmente la Fecondazione In VitroEmbryo Transfer (FIVET) è stata utilizzata in pazienti con patologie tubariche, per poi trovare anche altre indicazioni. Ovviamente un requisito essenziale alla penetrazione della zona pellucida ovocitaria da parte dello spermatozoo è avere a disposizione un campione di liquido seminale con una buona qualità spermatica.
La Fecondazione In VitroEmbryo Transfer (FIVET) viene eseguita mettendo a contatto gli ovociti, recuperati mediante pick up, con 100mila -300mila spermatozoi mobili, selezionati dopo trattamento del liquido seminale. I fattori che condizionano le probabilità di successo sono gli stessi della ICSI. Anche in questo caso, grande importanza va data all’età della paziente, con notevolissime differenze per un’età inferiore ai 35 anni, in cui il tasso di gravidanza è superiore al 35%, rispetto alle ultraquarantenni, nelle quali non si supera il 5-10 %.
