Tag: FSH

Durante la stimolazione ovarica per tecniche di PMA di I e II livello è ormai raro che si verifichi una situazione di iperstimolazione. Quali sono le nuove strategie per le pazienti poor responder?

Ne parliamo con il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.

Raramente le pazienti che si rivolgono ai centri di PMA sono giovani e solo occasionalmente c’è rischio di iperstimolazione nelle pazienti in cui c’è una tendenza a un’inversione delle FSH-LH.

Purtroppo, il fatto che spesso le donne si presentano in età avanzata, dopo i 37 anni, comporta di dover gestire situazioni con AMH basso, bassa conta dei follicoli antrali, ripetuti fallimenti. Sempre di più si sta cercando di trovare dei protocolli alternativi per poter ovviare a queste scarse risposte.

Doppia stimolazione in due cicli successivi

Anche per mia esperienza clinica una doppia stimolazione in due cicli successivi può portare a un aumento ovocitario soprattutto nel secondo ciclo. Sappiamo che agli ovociti servono 2 – 3 mesi per essere sensibili all’azione dell’FSH nel ciclo successivo e possono avere più chance di arrivare a maturazione. Infatti, quando nel primo ciclo e stimolazione recuperiamo solo 1 – 2 ovociti, nel ciclo successivo abbiamo dei recuperi sicuramente più importanti.

Doppia stimolazione e congelamento

Una seconda alternativa è la doppia stimolazione, per cui le pazienti vengono stimolate con alte dosi di gonadotropine. Dopo aver indotto l’ovulazione con l’analogo del GNRH sfruttando l’effetto flare-up, 2-3 giorni dopo viene iniziata la stimolazione. Seguono due pickup ovocitari nell’arco di uno stesso ciclo: l’obiettivo è di congelare tutto, perché il l’endometrio non è più sincronizzato.

FSH sincronizzato

Può essere utile anche l’utilizzo di clomifene associato alle gonadotropine. È un protocollo che utilizzo molto spesso che ho denominato FSH sincronizzato, perché ha l’obiettivo di sincronizzare la crescita follicolare. Spesso, infatti, le pazienti poor responder in cui viene iniziata la stimolazione dal 2° – 3° giorno del ciclo hanno un’ovulazione prematura in 7° – 8° giornata e un’ecografia in 2° giornata mostrerà almeno un follicolo a 10-11 mm. Quindi, nel momento in cui si inizia la stimolazione ovarica ci sarà un follicolo pronto già dopo 3 – 4 giorni e gli altri che arrancheranno. Quindi si utilizza o una pillola anticoncezionale nel ciclo precedente o dell’estradiolo valerato a partire dal giorno 2 – 3 fino al primo giorno del ciclo successivo, con l’obiettivo di limitare e abbassare i livelli di FSH nella fase premestruale cercando di sincronizzare il più possibile la crescita follicolare. Questo ci porta a un’armonizzazione della crescita follicolare e a una risposta più adeguata.

I protocolli sperimentali

Vi sono anche protocolli sperimentali che non hanno percentuali di successo dimostrabili. Ad esempio, l’utilizzo del DEA, il deidroepiandrosterone solfato che, essendo un androgeno, pare riattivi una percentuale di ovociti nascosti. Oppure, può essere utile utilizzare del testosterone in gel 5 microgrammi per due mesi prima dell’inizio della stimolazione. Si mira ad aumentare gli androgeni che poi possono essere convertiti in estrogeni per aumentare la sensibilità dei follicoli antrali alle molecole di FSH.

Infine, l’utilizzo di una stimolazione che possa partire con l’utilizzo di LH nella prima settimana di stimolazione e poi il passaggio all’aggiunta di FSH ricombinante o menotropina nella seconda fase, anche l’utilizzo di interleuchine e possono per durante la stimolazione pare possano avere un’azione favorevole.

Si tratta di protocolli non ancora consolidati perciò non danno alcuna certezza. In ogni caso, la presenza di così tante variabili difficilmente ci fa dire qual è la strada giusta per ottimizzare una stimolazione.

 

Quando una coppia si rivolge a un centro di Procreazione Medicalmente Assistita deve sottoporsi a un’accurata anamnesi per indagare quali siano le cause di infertilità. Tali cause possono essere sia maschili che femminili.

Ce ne parla il Dottor Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.

Quali sono le cause di infertilità femminili?

Le cause di infertilità femminili si distinguono in:

  • cause flogistiche, ad esempio, esiti di gravidanza extrauterina che portano a danni tubarici che, a loro volta, creano un ostacolo – in parte o completamente – alla risalita degli spermatozoi e al raggiungimento degli ovociti. Questa è stata la prima vera indicazione a tecniche di PMA.
  • cause legate alle conseguenze di endometriosi. L’endometriosi come sappiamo può colpire le ovaie con riduzione della riserva ovarica, può colpire le tube con alterazione del transito E comunque diciamo crea una uno stato di diminuita riserva ovarica. Una delle conseguenze è la POF, Premature Ovarian Failure. Si riscontrano una riduzione dei valori di MH, il dosaggio ormonale che consente di valutare la riserva ovarica, o un aumento dell’FSH, che porta a una riduzione della qualità e del numero degli ovociti.
  • cause di infertilità legate al sistema immunitario. Alterazioni del sistema della coagulazione o malattie autoimmuni quali la sclerosi multipla o l’artrite reumatoide possono aumentare le percentuali di aborti inspiegati e poliabortività.

Va ricordata anche l’infertilità idiopatica, ovvero senza una causa ben identificata. L’infertilità idiopatica in realtà è tale finché restiamo all’esterno della coppia. Nel momento in cui facciamo un pick-up ovocitario ci rendiamo conto che l’infertilità è data da una cattiva qualità ovocitaria, dalla diminuzione dei recettori, una insufficiente risposta alla stimolazione con FSH o a carenza di fattori di crescita, interleuchina eccetera e che possono comunque e dare problematiche difficilmente spiegabili.

Quali sono e cause di infertilità maschile?

Per quanto riguarda le cause di infertilità maschile dobbiamo distinguere:

  • un ipogonadismo ipogonadotropo, cioè con livelli di FSH molto bassi e una riduzione del volume testicolare in genere. Queste sono anomalie congenite, e c’è la possibilità di intervenire utilizzando FSH esogeno
  • un ipogonadismo ipergonadotropo, che crea dei danni testicolari conseguenti a cause iatrogene, quindi caldo, freddo, fattori tossici, idrocarburi eccetera
  • varicocele non diagnosticato tempestivamente
  • criptorchidismo, cioè una mancata discesa del testicolo. Questo in genere non è possibile curare terapeuticamente
  • Sertoli Cell-Only Syndrome è una situazione in cui manca la linea spermatogenetica

A queste vanno aggiunte le infertilità che provocano azoospermia, tra le quali la più frequente è l’aplasia congenita bilaterale dei vasi deferenti (CBAVD, Congenital Bilateral Absence of the Vas Deference). In questo caso i vasi deferenti sono assenti, perciò manca la connessione tra il tra il testicolo e l’esterno. In questo caso, tecniche di PMA come PESA, TESE e TESA possono risolvere, o quantomeno ovviare, a questa problematica.

Esistono indagini diagnostico-clinico-genetiche che possano quantificare la probabilità di successo?

 

Quantificare la probabilità di successo di una PMA non è semplice ma uno strumento sicuramente utile può essere rappresentato dalle indagini diagnostico-clinico-genetiche.

L’elemento principale nel determinare la probabilità di gravidanza dopo PMA è comunque rappresentato dall’età della paziente. Alcune indagini, però, permettono di determinare dei parametri, mediante indagini diagnostico-clinico-genetiche, che meglio inquadrano le probabilità di successo.

Il primo è la valutazione della riserva ovarica, cioè della potenzialità riproduttiva della paziente. Questo può avvenire attraverso la determinazione di due ormoni:

  1. AMH (ormone antimuelleriano)
  2. FSH (ormone follicolo stimolante)

ma anche mediante un’ecografia transvaginale, che permette di calcolare il volume delle ovaie e di stimare i follicoli antrali presenti in ciascun ovaio.

Va inoltre ricordata la necessità di verificare l’assenza di una situazione trombofilica. Essa aumenterebbe il rischio di patologia abortiva, determinando il fattore V di Leiden, l’enzima MTHFR (metilen-tetra-idro-folatoreduttasi) e l’omocisteina.

Quanto alle altre indagini diagnostico-clinico-genetiche, il riferimento va alla PGS (diagnosi preimpianto delle aneuploidie cromosomiche). Essa valuta lo stato di salute degli embrioni pronti per il trasferimento in utero, accertando l’eventuale presenza di anomalie cromosomiche, correlate sia all’aumento di abortività spontanea, sia allo sviluppo di un feto non sano.

Dott. Maurizio Cignitti

L’attività clinica della fecondazione in vitro è largamente basata sulla capacità dei marcatori della valutazione della riserva ovarica di poter predire la risposta alla stimolazione ovarica. Il primo marker di valutazione della riserva ovarica proposto in letteratura è stato il dosaggio dell’ FSH (ormone follicolo stimolante) in fase follicolare precoce ( 2° 3° giorno del ciclo).

La concentrazione serica normale si pone fino a 8-9 mUI/ml. Una concentrazione di 12-13 mUI/ml è predittiva di una scarsa risposta ovarica alla stimolazione farmacologica in termini di scarso numero di ovociti ma di buona qualità. Quando superiamo valori basali di FSH di 18-20 mUI/ml entriamo nel quadro di insufficienza ovarica con quasi sicuro fallimento della risposta ovarica alla terapia farmacologica.

Attualmente il marker biochimico più affidabile per la valutazione della riserva ovarica è rappresentato dall’ormone antiimulleriano (AMH). Tale ormone è una glicoproteina prodotta dalle cellule della granulosa dei follicoli pre antrali primari e secondari e dai piccoli follicoli antrali ( 2-6 mm di diametro) in modo indipendente dall’FSH. Ciò fa sì che la sua determinazione possa essere eseguita in qualsiasi momento del ciclo. I cut-off riportati in letteratura variano tra 0.4 e 1.2 ng/ml al di sotto dei quali la poor-response (bassa risposta) è predetta con performance più che accettabile. Per valori più bassi (<0.2 ng /ml è invece verosimile pensare ad una assente risposta ovarica all’FSH con cancellazione del ciclo. Valori invece di 2.5-3 ng /ml permettono di predire la paziente con iper risposta con buona sensibilità e specificità.

Si è inoltre indicata una significativa correlazione tra AMH serico e qualità sia ovocitaria che embrionaria suggerendo la possibilità di considerare l’AMH anche un marker di valutazione della riserva ovarica qualitativo, su tale punto però non c’è ancora univocità di giudizi.

La risposta ovarica alla stimolazione controllata nei protocolli di PMA può essere valutato anche con l’ausilio della ecografia attraverso la conta dei follicoli antrali. Tale parametro è appunto dato dalla somma dei follicoli compresi tra 2 e 10 mm di diametro visibili mediante un esame ecografico transvaginale condotto al 3°-5° giorno del ciclo. La conta è strettamente correlata alla tipologia delle ovaie, in quanto si possono distinguere ovaie oligofollicolari (presenza di meno di 6 follicoli) la cui risposta alla stimolazione potrebbe essere scarsa; ovaie normofollicolari per cui si aspetta una risposta con buon numero di follicoli, ovaie multifollicolari (oltre 15 follicoli) che tendono ad ottenere un numero medio alto di follicoli ed ovaie micropolicistiche per cui si attende una eccessiva risposta alla stimolazione con produzione di un numero elevato di follicoli e conseguente rischio di iperstimolazione.

Dott. Maurizio Cignitti