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Come funziona la stimolazione ovarica? Alla base dei trattamenti di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) vi è la stimolazione ovarica controllata (COH). La stimolazione ovarica in previsione di un trattamento di fecondazione assistita genera sempre molte ansie nelle donne.

Vediamo di cosa si tratta e come funziona insieme alla Prof.ssa Alessandra Andrisani, MD PhD, ObGyn.

L’infertilità e il ruolo della PMA

L’infertilità è una malattia che colpisce sempre più coppie nel mondo e nel nostro paese. Nella relazione del Ministro della Salute al Parlamento sullo stato di attuazione della legge contenente norme in materia di Procreazione Medicalmente Assistita, si evince che nel 2019 nel nostro paese oltre 41.000 coppie sono state sottoposte a trattamenti di fecondazione in vitro.

Le difficoltà a trovare un lavoro stabile, la difficile scelta del partner, unite all’aggravante di questo periodo storico in cui viviamo una grave incertezza sociale, fanno si che le coppie cerchino una gravidanza in età sempre più avanzata, con il conseguente rischio di infertilità.

Si calcola che oggi in Italia circa 700.000 donne siano a rischio di rimanere senza figli.

Quando la gravidanza non arriva non si può non riconoscere il ruolo fondamentale della Procreazione Medicalmente Assistita, a cui ad oggi dobbiamo il 3% dei bimbi nati ogni anno in Italia.

Come funziona la stimolazione ovarica

Per capire come funziona la stimolazione ovarica è opportuno avere poche e semplici nozioni sul funzionamento del sistema riproduttivo nella donna.

A partire dalla pubertà (ovvero quando la donna inizia ad essere fertile), l’ipofisi, una piccola ghiandola posta nel nostro cervello, produce dei particolari ormoni, le gonadotropine, e li immette in circolo in una quantità e con una frequenza molto precise.

Le gonadotropine sono due:

  • l’ormone follicolo stimolante (FSH), che favorisce la maturazione della cellula uovo all’interno dell’ovaio e
  • l’ormone luteinizzante (LH), che garantisce l’ovulazione e quindi la possibilità che la cellula uovo sia liberata dall’ovaio così da poter essere fecondata dallo spermatozoo del partner.

L’LH favorisce inoltre la produzione del progesterone da parte dell’ovaio. Tale ormone è fondamentale per trasformare l’endometrio (una parte dell’utero) e renderlo accogliente per l’impianto dell’embrione.

Grazie a questi ormoni, ogni mese ogni donna produce una singola cellula uovo idonea ad essere fecondata dallo spermatozoo del partner.

Lo scopo dei trattamenti di fecondazione in vitro

Lo scopo dei trattamenti di fecondazione in vitro è quello di ottenere con un singolo ciclo di stimolazione farmacologica il numero maggiore possibile di cellule uovo mature. Così è possibile prelevarle dal corpo della donna e fecondarle con gli spermatozoi del partner in laboratorio.

Per ottenere un numero adeguato di cellule uovo in un singolo mese è necessario stimolare le ovaie della nostra paziente con gli stessi ormoni che fisiologicamente sono prodotti dall’ipofisi ma in maniera più intensa, ovvero aumentandone la dose. Ecco perché è necessaria la stimolazione ovarica.

Da numerosi studi presenti in letteratura si evince come, ai fini di un trattamento di PMA, sia sufficiente somministrare solo una delle due gonadotropine ipofisarie, ovvero FSH. La somministrazione di una piccola quota di LH è riservata solo a quelle pazienti che, in particolar modo a causa dell’età avanzata, durante la stimolazione presentano livelli di LH circolante <1.2 UI/l.

L’FSH presente in commercio può essere ottenuto mediante tecnologia del DNA ricombinante in laboratorio o essere estratto da urine di donne in menopausa.

Le fasi della stimolazione ovarica

L’FSH viene somministrato alla paziente attraverso iniezioni sottocutanee, facili da auto somministrarsi, e prive di rischi.

I primi giorni

La stimolazione inizia durante i primi giorni del ciclo mestruale e si protrae per un periodo di circa 8-12 giorni, preferibilmente alla sera.

Durante la stimolazione ovarica la paziente è sempre in contatto con il ginecologo curante, che la sottoporrà periodicamente a prelievi di sangue per il dosaggio degli ormoni circolanti e ad ecografie transvaginali, attraverso le quali sarà possibile valutare il numero di follicoli che si stanno sviluppando ed il grado di sviluppo.

L’analogo del GnRH

Ad un certo punto della terapia alla paziente verrà chiesto di somministrarsi un altro farmaco, sempre per via iniettiva. Si tratta di un analogo del GnRH, che ha lo scopo di evitare i fenomeni di ovulazione spontanea. Questo farmaco è molto importante in quanto nei trattamenti FIVET le cellule uovo non devono essere liberate all’interno del corpo della donna, come avviene nell’ovulazione spontanea. Le cellule uovo andranno recuperate attraverso un piccolo intervento chirurgico dal ginecologo curante e portate fuori dal corpo della paziente. Successivamente, verranno messe a fecondare con gli spermatozoi del partner, in laboratorio.

La fase finale della stimolazione ovarica

Alla fine della stimolazione ovarica, la paziente dovrà somministrarsi un ultimo farmaco, necessario per iniziare i fenomeni dell’ovulazione. Purtroppo, non è possibile utilizzare lo stesso ormone che induce l’ovulazione in natura, ovvero LH, in quanto l’emivita di questa molecola è solo di pochi minuti. Pertanto, non sarebbe sufficiente a garantire la maturazione finale degli ovociti.  Nella stimolazione ovarica controllata (COH) si utilizza una molecola la cui struttura è simile a quella di LH e quindi ne può mimare la funzione, ma con una efficacia più prolungata: la gonadotropina corionica umana (hCG).

Alla fine della stimolazione, ovvero dopo 36 ore dalla somministrazione di hCG, avverrà il recupero degli ovociti.

Quali possono essere gli effetti della stimolazione ovarica?

La stimolazione ovarica è di solito ben tollerata dalle pazienti. Tuttavia, talora possono insorgere dei piccoli disturbi secondari, dovuti principalmente agli sbalzi ormonali. In particolare, possono comparire vampate, cefalea, nausea, alterazioni della vista, insonnia ed irritabilità. Questi sintomi sono perlopiù legati ad una carenza estrogenica, nelle prime fasi del trattamento.

Inoltre, durante la stimolazione ormonale, a causa dell’aumento dei livelli estrogenici circolanti, la donna può percepire una lieve ritenzione idrica, che può manifestarsi come aumento di peso, senso di gonfiore addominale e/o tensione mammaria.

Per questo motivo si consiglia di:

  • mantenere una alimentazione quanto più possibile sana ed equilibrata
  • tenersi ben idratate
  • effettuare dell’esercizio fisico, purché non intenso.
I falsi miti

La cosa più importante è sapere cosa NON fa la stimolazione ovarica: è ampiamente dimostrato che questi farmaci non aumentano il rischio di sviluppare una neoplasia a carico di organi ormono sensibili, in particolar modo utero, ovaie e mammella.

Non apportare cambiamenti alle abitudini quotidiane nonché l’esercizio può essere utile anche per controllare una lieve deflessione del tono dell’umore o degli stati di ansia. Spesso, infatti, questi sono legati più allo stress che ai cambiamenti ormonali.

Infine, talora possono comparire gonfiore o una piccola eruzione cutanea nella zona in cui vengono iniettati i farmaci.

A cosa prestare particolare attenzione

L’eccesso di esercizio fisico o condizioni che possano provocare disidratazione, quali eccessiva esposizione ai raggi solari o la sauna sono da evitare.

Bisogna ricordare che durante la stimolazione ovarica le dimensioni dell’ovaio aumentano, fino a raggiungere valori di 4-5 volte la norma. Pertanto, sforzi fisici eccessivi o movimenti bruschi o traumatismi addominali potrebbero comportare dei rischi.

Ad esempio, il rischio di rottura di uno o più follicoli, con conseguente emoperitoneo, piuttosto che di torsione dell’ovaio sul suo peduncolo, con sofferenza ischemica dell’organo stesso. Entrambe queste condizioni richiedono il ricorso ad un intervento chirurgico correttivo, ma la probabilità che intervengano è inferiore al 5%.

I rischi della iperstimolazione ovarica

Il rischio più grande resta quello della sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), che può complicare il 3-8% di tutti i cicli di terapia.

Dal punto di vista clinico, i segni e i sintomi più frequenti sono rappresentati da distensione addominale, ingrandimento delle ovaie (>12 cm), nausea e vomito, diarrea, dispnea (respirazione difficoltosa), tachicardia.

Nei casi più gravi il quadro clinico è caratterizzato da tromboembolia polmonare, insufficienza renale, aritmie cardiache, emorragia da rottura dell’ovaio.

In base all’anamnesi e alle caratteristiche fisiche della paziente è possibile identificare una serie di fattori di rischio, quali:

  • la giovane età
  • un <20
  • precedenti episodi di OHSS,
  • la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), definita come la presenza di più di 10 follicolidi 4-10 mm per ovaio.

Sebbene questa patologia si possa risolvere, nella maggior parte dei casi, nel corso di alcuni giorni, talvolta la sindrome da iperstimolazione ovarica può diventare potenzialmente pericolosa per la vita, a causa delle gravi complicanze a essa legate.

Per questo motivo è molto importante che venga precocemente identificata e opportunamente trattata. La prevenzione e il trattamento dell’OHSS, infatti, sono strettamente correlati.

Il “carico psicologico” per le pazienti

Ad oggi forse tra i problemi più sottostimati vi sono la errata comprensione e la mancata compliance da parte delle pazienti alle indicazioni ricevute. Ciò avviene nonostante esistano studi che evidenziano che la relazione tra paziente e curante è ritenuta soddisfacente da oltre il 75% delle pazienti. Questo stressa il concetto del carico psicologico a cui questi trattamenti espongono le pazienti.

Molti studi presenti in letteratura evidenziano infatti come le pazienti sperimentino uno stress psicologico che spesso si associa anche ad una deflessione del tono dell’umore in particolare prima del primo trattamento.

In particolare, i punti più critici della stimolazione sono rappresentati da:

  • confusione sulla dose di farmaco da utilizzare (20.5%)
  • ansia provocata dal fatto di doversi autoeffettuare le iniezioni
  • dubbio sulle proprie capacità di effettuare la terapia (33%-57%).

In realtà non vi è un limite massimo nel numero di stimolazioni ormonali. Tuttavia, molti studi evidenziano che se dopo 4-6 volte in cui si raccolgono gli ovociti e si trasferiscono gli embrioni, non si ottiene gravidanza, il tasso di successo di cicli ulteriori non supera il 5%.

Riferimenti Bibliografici:
  • Akel RA, Ovarian stimulation is safe and effective for patients with gynecologic cancer, J Adolesc Young Oncol 2020 9(3): 367-374.
  • Barrière P, Patient perceptions and understanding of treatment instructions for ovarian stimulation during infertility treatment. Reprod biomed Soc online 2019, 5(9): 37-47
  • Domar AD Fertil Steril 2018 109: 1121-1126.
  • Massarotti C, Impact of infertility and fertility treatments on quality of life and levels of anxiety and depression in women undergoing in vitro fertilisation, Gynec Endocrinol 2019, 36(6):485-489.

 

Esistono indagini diagnostico-clinico-genetiche che possano quantificare la probabilità di successo?

 

Quantificare la probabilità di successo di una PMA non è semplice ma uno strumento sicuramente utile può essere rappresentato dalle indagini diagnostico-clinico-genetiche.

L’elemento principale nel determinare la probabilità di gravidanza dopo PMA è comunque rappresentato dall’età della paziente. Alcune indagini, però, permettono di determinare dei parametri, mediante indagini diagnostico-clinico-genetiche, che meglio inquadrano le probabilità di successo.

Il primo è la valutazione della riserva ovarica, cioè della potenzialità riproduttiva della paziente. Questo può avvenire attraverso la determinazione di due ormoni:

  1. AMH (ormone antimuelleriano)
  2. FSH (ormone follicolo stimolante)

ma anche mediante un’ecografia transvaginale, che permette di calcolare il volume delle ovaie e di stimare i follicoli antrali presenti in ciascun ovaio.

Va inoltre ricordata la necessità di verificare l’assenza di una situazione trombofilica. Essa aumenterebbe il rischio di patologia abortiva, determinando il fattore V di Leiden, l’enzima MTHFR (metilen-tetra-idro-folatoreduttasi) e l’omocisteina.

Quanto alle altre indagini diagnostico-clinico-genetiche, il riferimento va alla PGS (diagnosi preimpianto delle aneuploidie cromosomiche). Essa valuta lo stato di salute degli embrioni pronti per il trasferimento in utero, accertando l’eventuale presenza di anomalie cromosomiche, correlate sia all’aumento di abortività spontanea, sia allo sviluppo di un feto non sano.

Dott. Maurizio Cignitti

L’attività clinica della fecondazione in vitro è largamente basata sulla capacità dei marcatori della valutazione della riserva ovarica di poter predire la risposta alla stimolazione ovarica. Il primo marker di valutazione della riserva ovarica proposto in letteratura è stato il dosaggio dell’ FSH (ormone follicolo stimolante) in fase follicolare precoce ( 2° 3° giorno del ciclo).

La concentrazione serica normale si pone fino a 8-9 mUI/ml. Una concentrazione di 12-13 mUI/ml è predittiva di una scarsa risposta ovarica alla stimolazione farmacologica in termini di scarso numero di ovociti ma di buona qualità. Quando superiamo valori basali di FSH di 18-20 mUI/ml entriamo nel quadro di insufficienza ovarica con quasi sicuro fallimento della risposta ovarica alla terapia farmacologica.

Attualmente il marker biochimico più affidabile per la valutazione della riserva ovarica è rappresentato dall’ormone antiimulleriano (AMH). Tale ormone è una glicoproteina prodotta dalle cellule della granulosa dei follicoli pre antrali primari e secondari e dai piccoli follicoli antrali ( 2-6 mm di diametro) in modo indipendente dall’FSH. Ciò fa sì che la sua determinazione possa essere eseguita in qualsiasi momento del ciclo. I cut-off riportati in letteratura variano tra 0.4 e 1.2 ng/ml al di sotto dei quali la poor-response (bassa risposta) è predetta con performance più che accettabile. Per valori più bassi (<0.2 ng /ml è invece verosimile pensare ad una assente risposta ovarica all’FSH con cancellazione del ciclo. Valori invece di 2.5-3 ng /ml permettono di predire la paziente con iper risposta con buona sensibilità e specificità.

Si è inoltre indicata una significativa correlazione tra AMH serico e qualità sia ovocitaria che embrionaria suggerendo la possibilità di considerare l’AMH anche un marker di valutazione della riserva ovarica qualitativo, su tale punto però non c’è ancora univocità di giudizi.

La risposta ovarica alla stimolazione controllata nei protocolli di PMA può essere valutato anche con l’ausilio della ecografia attraverso la conta dei follicoli antrali. Tale parametro è appunto dato dalla somma dei follicoli compresi tra 2 e 10 mm di diametro visibili mediante un esame ecografico transvaginale condotto al 3°-5° giorno del ciclo. La conta è strettamente correlata alla tipologia delle ovaie, in quanto si possono distinguere ovaie oligofollicolari (presenza di meno di 6 follicoli) la cui risposta alla stimolazione potrebbe essere scarsa; ovaie normofollicolari per cui si aspetta una risposta con buon numero di follicoli, ovaie multifollicolari (oltre 15 follicoli) che tendono ad ottenere un numero medio alto di follicoli ed ovaie micropolicistiche per cui si attende una eccessiva risposta alla stimolazione con produzione di un numero elevato di follicoli e conseguente rischio di iperstimolazione.

Dott. Maurizio Cignitti