Dottor Maurizio Bini
SSD Diagnosi e Terapia della sterilità e Crioconservazione
ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda. Cà Granda, Milano
Il coenzima Q10 è un importante micronutriente che regola l’energia intracellulare. Recentemente ne è stato proposto l’utilizzo per il miglioramento della qualità dei gameti prima delle tecniche di Procreazione Medicalmente assistita.
Il coenzima Q10 (coQ10), conosciuto anche come ubiquinone, è una sostanza similvitaminica fondamentale per la regolazione dell’energia intracellulare.
Come fare scorta di coenzima Q10
Il coenzima Q10 è presente nella dieta, soprattutto nei pesci grassi come tonno e salmone, nel fegato e nei cereali integrali.
Va ricordato che è parzialmente inattivato dalla friggitura e che potenzia il suo effetto se somministrato con vitamina E. Essendo molecola liposolubile è meglio assorbita se assunta con alimenti ricchi di grassi anche se può essere resa idrosolubile mediante emulsificazione.
La sintesi endogena è anche possibile.
Quando è possibile il deficit?
Il coenzima Q10 decresce con l’età e con alcune malattie croniche. È nota anche una grave malattia congenita di deficit di Q10 totale o parziale.
L’azione del coenzima10
La sua azione prevalente avviene a livello del trasporto degli elettroni e quindi sul potenziale della membrana interna mitocondriale. Il mantenimento di tale potenziale è indispensabile nella produzione dell’ATP, cioè della più comune fonte di energia per la cellula.
Altri effetti sono stati rilevati a livello della catena ossidativa (perché il Q10 aumenta la produzione degli enzimi antiossidanti) e della funzione anti adipogenica (cosa che ha portato al suo utilizzo quando è necessario un controllo ponderale e della funzione antiinfiammatoria).
L’attività di stimolo energetico è però la più studiata, soprattutto in campo neurologico, dove si stanno tentando vari approcci di somministrazione, soprattutto per le malattie degenerative.
Recentemente l’utilizzo si è esteso anche in campo riproduttivo nel tentativo di migliorare la qualità gametica di soggetti con età avanzata o che abbiano storie ripetute di fallimento terapeutico.
L’approccio farmacologico si inserisce in una tendenza evidente degli indirizzi scientifici di settore verso modalità meno aggressive di quelle comunemente usate dalla scienza occidentale. Il tentativo è quello di derivare le conoscenze che indirizzano verso la scelta del gamete da utilizzare o dell’embrione da trasferire, senza ricorrere a biopsie e prelievi invasivi del materiale biologico che spesso rischiano di danneggiarlo.
Soprattutto il gamete femminile, bloccato per lunghi periodi in diplotene, richiede un bilancio energetico ottimale.
Proprio sul tentativo di miglioramento del potenziale di questa cellula si sono concentrati gli studi con somministrazioni trimestrali di Q10 da 100 ai 400 mg/die (il prodotto si è dimostrato non tossico fino a dosi di 1200 mg/die).
Gli studi in vitro e quelli sugli animali sono stati molto incoraggianti con un evidente miglioramento del bilancio energetico.
Gli studi clinici sull’uomo sono in corso, e interessano principalmente pazienti con policistosi ovarica note per l’ampia produzione di gameti di bassa qualità. In questi soggetti l’effetto della somministrazione avviene soprattutto attraverso la riduzione della sensibilità insulinica e un miglior controllo degli assetti glicemici.
Pur essendo già commercializzata con dosi dai 30 ai 100 mg /die, la sostanza dovrebbe essere assunta solo con indicazione medica sia per i non ancora completamente verificati effetti sulla gravidanza sia per la possibile interferenza con altri farmaci (anticoagulanti, ipertensivi e statine soprattutto).
Bibliografia
1) Saboori S., Rad S.Y., Mardani M. et al. Effect of Q10 supplementation on body weight and body mass index: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials.. 2019;(13):1179-1185
2) Ben-Meir A., Burstein E., Borrego-Alvarez A., et al. Coenzime Q10 restores oocyte mitochondrial function and fertility during reproductive aging. Aging Cell. 2015;14(5):887-895
3)Ben Meir A., Kim K., McQuaid R., et al. Co-Enzyme Q10 supplementation rescues cumulus cells dysfunction in a maternal Aging Model. Antioxidants. 2019;8 (58):1-10
Maurizio Bini
SSD Diagnosi e Terapia della sterilità e Crioconservazione
ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda. Cà Granda, Milano
I mitocondri svolgono un ruolo di primaria importanza nelle cellule e in particolare nei gameti, tra di loro, una relazione che ha radici molto lontane nel tempo. I mitocondri sono organelli intracitoplasmatici interessati prevalentemente nella produzione energetica. I gameti sono cellule particolari nelle quali i mitocondri assumono conformazioni e funzioni specifiche.
L’origine dei mitocondri
Nel 1967, dopo 11 rifiuti da parte delle riviste scientifiche, la biologa Lynn Margulis riuscì a pubblicare su “Journal of Theoretical Biology” l’articolo che supporta la teoria della genesi endosimbiotica dei mitocondri. La teoria non era nuova risalendo agli anni ’20 ma per decenni le ipotesi sull’origine interna (from within) e quella sull’origine esterna (from without) si erano combattute senza un vero vincitore. Dopo quell’articolo la guerra fu dichiarata conclusa con la vittoria di coloro che sostenevano che i mitocondri, i plastidi fotosintetici e i flagelli fossero cellule procariote autonome ospitate nelle grandi cellule eucariote. I flagelli si persero per strada: non ospitando acidi nucleici fu difficile sostenere la loro originaria autonomia. Le evidenze per mitocondri e plastidi invece si accumularono e oggi è quasi universalmente accettato che derivino rispettivamente da alfaProteobatteri e Cyanobatteri. Per i mitocondri, i primi a essere coinvolti, all’inizio si trattò di collaborazione esterna consentendo a cellule eucariote anaerobie di sopravvivere nel nuovo ambiente evoluto con percentuali di ossigeno crescente e solo successivamente l’endosimbiosi portò i vantaggi diretti della protezione e dello sfruttamento del ben più ricco genoma nucleare. A tutt’oggi, in questi indispensabili organelli citoplasmatici, è stata rilevata una catena di DNA che conta 16.569 basi corrispondenti a 27 geni che codificano 13 proteine (quasi tutte interessate nel ciclo della produzione energetica), 22tRNA e 2 rRNA. Dato che ogni mitocondrio è costituito da più di 1000 proteine si evince che gli scambi col DNA nucleare si siano ormai consolidati in modo definitivo.
I mitocondri nei gameti maschili
I gameti hanno caratteristiche particolari e uniche per quanto riguarda la componente mitocondriale. Il gamete maschile è la cellula che maggiormente si avvicina al prototipo originale per la sottolineatura dell’apparente collaborazione esterna. Per quanto in fase di maturazione i mitocondri abbiano anche la funzione di favorire i complessi meccanismi della compattazione cromatinica, nella cellula matura risultano separati dalla zona nucleare e dislocati in altro settore cellulare (tratto intermedio) con la preminente ed evidente funzione energetica di garantire il movimento.
I mitocondri nei gameti femminili
Anche il grande gamete femminile (la cellula più grossa del corpo umano se si escludono alcuni neuroni) presenta particolarità: innanzitutto è la cellula che contiene il maggior numero di mitocondri (circa 100.000 secondo le stime) e in secondo luogo questo pool immenso è quasi totalmente inattivato. Bisogna ricordate che gli ovociti sono bloccati in diplotene in attesa del reclutamento (che può avvenire anche molti decenni dopo) e quindi necessitano di basso tenore energetico per evitare l’attivazione prematura. Gli ovociti ricevono il carico energetico per la sopravvivenza e lo sviluppo iniziale quindi prevalentemente dall’esterno, dalle cellule della granulosa e del cumulo che funzionano come batterie esterne. Questa scarsa attivazione, dimostrata anche dalla morfologia più arrotondata e dalla scarsa frequenza delle creste nella membrana interna degli organuli, persiste anche dopo la fertilizzazione e le prime divisioni cellulari essendo l’energia mitocondriale significativamente coinvolta solo nelle fasi della creazione del fuso e allineamento cromosomico. Solo alla fase di blastocisti quando interverranno i complessi meccanismi di differenziazione cellulare si assisterà a una significativa ripresa dell’attività e della proliferazione mitocondriale
Bibliografia
Gray MW. Lynn Marguulis and the endosymbiotic hypothesis:50 years later. Molecular Biology of the Cell. 2017;28:1285-1287
Maurizio Bini
SSD Diagnosi e Terapia della sterilità e Crioconservazione
ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda. Cà Granda, Milano
Il resveratrolo è una sostanza che ha dimostrato proprietà multiple con interessanti applicazioni in medicina riproduttiva soprattutto sull’efficienza gametica e sull’attività mitocondriale.
Il trans resveratrolo (5-[(E)-2-(4-idrossifenil)etenil]bensene-1,3diolo), è un composto fenolico che appartiene al gruppo dei stilbenoidi.
Dove si trova il resveratrolo?
Il resveratrolo si trova in alta concentrazione in alcuni alimenti come l’uva (soprattutto pinot nero), nelle arachidi e in un particolare tè (Itadori). La funzione nei vegetali è protettiva da agenti infestanti (come la muffa grigia dell’uva) e dalle radiazioni ionizzanti.
Pare sorprendente ma tre culture molto distanti hanno incoraggiato il suo consumo indirettamente: il vino in Europa, il burro d’arachidi nel continente americano e il tè in Asia.
Da sempre è utilizzato nella fitoterapia.
Gli effetti benefici del resveratrolo
Il cosiddetto “ paradosso Francese” cioè il miglioramento dello stato di salute e del tasso di longevità nei moderati consumatori di vino (nonostante l’alcool associato) sembra dovuto proprio al resveratrolo. La sostanza, che presenta le due forme isomeriche cis e trans diversamente distribuite, possiede numerose attività: le più note sono quella antiossidante e antiinfiammatoria, quella debolmente estrogenica, quella antidiabetica e anti ageing e quella, più recentemente dimostrata, di potenziamento dell’attività mitocondriale.
L’utilizzo clinico del resveratrolo
L’utilizzo clinico del resveratrolo è stato finora limitato dalla struttura cristallina della sostanza con forte legame intramolecolare che lo rende insolubile in acqua e debolmente solubile in mezzo alcolico. Recenti brevetti di isolamento molecolare preventivo mediante separatori di magnesio di idrossido hanno consentito di migliorare e velocizzare l’assorbimento e di raggiungere livelli ematici più duraturi e significativi senza che mai al potenziamento dell’effetto si sia accompagnato alcun effetto tossico.
Il prodotto è già stato usato diffusamente nella terapia della psoriasi utilizzando l’effetto antinfiammatorio, nelle resistenze insuliniche e nella retinopatia diabetica utilizzando l’effetto antidiabetico; in campo cardiologico per l’effetto antiaging e in campo ginecologico nella terapia sostitutiva menopausale per l’effetto debolmente estrogenico.
L’uso del resveratrolo in campo riproduttivo
In relazione alla scarsa efficienza delle terapie attualmente disponibili in campo riproduttivo e al progressivo incremento, soprattutto in Italia, dell’età di programmazione della prima gravidanza, il prodotto ha una sua naturale collocazione anche in questo settore. Per l’efficienza gametica l’effetto da valorizzare sembra soprattutto quello sul metabolismo energetico: l’incremento della mitogenesi determina un aumento del potenziale mitocondriale con aumento dei livelli di ATP endocellulare. L’efficienza mitocondriale è stata dimostrata fondamentale nel gamete maschile per la compattazione cromatinica e per la motilità cellulare e nel gamete femminile per la creazione del fuso e per l’accoppiamento cromosomico (per alcuni autori è proprio l’inefficienza mitocondriale che porta all’alto numero di aneuploidie della nostra specie soprattutto in età avanzata).
Gli studi in vitro condotti sulle cellule della granulosa (che funzionano da riserva energetica esterna per gli ovociti quiescenti in diplotene) sono ormai conclusivi sull’effetto. Gli studi clinici in vivo sono in corso con risultati preliminari incoraggianti per un miglioramento dell’efficienza sia del gamete maschile che di quello femminile.
Bibliografia
- Intagliata S, Modica MN, Santagati LM, Montenegro L. Strategies to improve Resveratrol Systemic and topical Bioavailability. Antioxidants 2019;244:1-33
- Lejri I, Agapouda A, Grimm A, Eckert A. Mitochondria– and Oxidative Stress–Targeting Substances in Cognitive Decline-Related Disorders: From Molecular Mechanisms to Clinical Evidence. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019;1:1-26
