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La stimolazione ormonale nella donna è una strategia della medicina della riproduzione che ha l’obiettivo di aumentare le percentuali di successo della tecnica di procreazione medicalmente assistita.

In questo articolo vediamo come funziona e quando è indicata insieme al Dr. Carlo Torrisi, ginecologo.

La ricerca della gravidanza

In questi ultimi anni la ricerca della gravidanza e il desiderio di prole delle coppie si è spostato sempre più avanti negli anni.

Esigenze lavorative e di studio hanno fatto si che il primo approccio alla maternità sia posticipato spesso oltre i 37 anni. Questa è un’età in cui la riserva ovarica di una donna si riduce e quindi è sempre più necessario il ricorso a tecniche di PMA (procreazione medicalmente assistita) di 1 livello (inseminazioni intra uterine) o di 2 livello (Fivet o Icsi).

In alcuni casi, per le donne con esaurimento ovarico precoce, addirittura si valutano le tecniche di donazione di ovociti. Recentemente, inoltre, sempre più donne single o con scarse prospettive di pensare ad affrontare una gravidanza in tempi brevi ricorrono alla criopreservazione di ovociti (social freezing) in attesa di procreare successivamente.

Fisiologia dell‘ovulazione

Al contrario dell’uomo dove la spermatogenesi e quindi la possibilità di procreare proseguono per tutta la vita, nella donna la fisiologia dell‘ovulazione è completamente differente.

Ogni donna nasce con un pool di ovociti (circa 2 milioni) che restano bloccati allo stadio di metafase della prima divisione meiotica. A partire dall’adolescenza, quando l’asse ipotalamo ipofisi ovaio completa la sua maturazione, cominciano mensilmente a essere consumati (circa 20-30 per ciclo). La possibilità di una donna sana di ovulare è di circa 400 volte nel corso della sua finestra fertile e cioè all‘incirca tra i 18 e i 43 anni.

Purtroppo, non è l’età della donna a stabilire la riserva ovarica della stessa ma una serie di cofattori. Questi si studiano per valutare i tempi di intervento necessari per dare alla donna la possibilità di procreare.

Studio della riserva ovarica

I dosaggi ormonali di FSH (ormone follicolo-stimolante), LH (ormone luteinizzante), estradiolo eseguiti in 3° giornata abbinati alla conta dei follicoli antrali (follicoli di 5/8 mm) e al dosaggio dell’AMH (ormone anti mulleriano) consentono di valutare le chance di una donna ad avere una gravidanza.

In genere dopo i 37 anni le possibilità di concepire decrescono rapidamente. Inoltre, la presenza di endometriosi, fattori genetici o interventi demolitivi a carico di una delle due ovaie contribuiscono ad accelerare questo processo di involuzione della capacità funzionale ovarica.

Strategie di induzione dell’ovulazione

Allorché una coppia si presenta in un centro di PMA lo specialista, prescrivendo le corrette indagini e valutando le motivazioni della coppia, deve avere la capacità di intervenire velocemente indicando il giusto percorso. Ciò significa indirizzare la coppia verso rapporti pilotati, inseminazioni intra uterine o tecniche di fecondazione in vitro (fivet/icsi).

La stimolazione ovarica ha lo scopo principale di reclutare un numero maggiore di follicoli (a seconda della tecnica) con l’obiettivo di aumentare le percentuali di successo.

La scelta dei protocolli, delle dosi e della lunghezza della stimolazione viene fatta in base alle caratteristiche della paziente e cioè: età, peso, riserva ovarica, rischio iperstimolazione, precedenti tentativi.

Nelle videopillole che seguono valuteremo la stimolazione ormonale nella donna in ogni suo aspetto e le caratteristiche dei singoli passaggi, considerandone rischi e benefici.

Quali sono i parametri clinico ormonali per cui è indicata stimolazione ormonale?

 

La scelta dei protocolli e le dosi di gonadotropine

 

Protocollo lungo corto o con antagonista: quali sono i criteri di scelta?

 

Quando indurre l’ovulazione?

 

Come gestire rischio di iperstimolazione

 

Perché la coppia infertile ha bisogno dello psicologo

 

Come funziona la stimolazione ovarica? Alla base dei trattamenti di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) vi è la stimolazione ovarica controllata (COH). La stimolazione ovarica in previsione di un trattamento di fecondazione assistita genera sempre molte ansie nelle donne.

Vediamo di cosa si tratta e come funziona insieme alla Prof.ssa Alessandra Andrisani, MD PhD, ObGyn.

L’infertilità e il ruolo della PMA

L’infertilità è una malattia che colpisce sempre più coppie nel mondo e nel nostro paese. Nella relazione del Ministro della Salute al Parlamento sullo stato di attuazione della legge contenente norme in materia di Procreazione Medicalmente Assistita, si evince che nel 2019 nel nostro paese oltre 41.000 coppie sono state sottoposte a trattamenti di fecondazione in vitro.

Le difficoltà a trovare un lavoro stabile, la difficile scelta del partner, unite all’aggravante di questo periodo storico in cui viviamo una grave incertezza sociale, fanno si che le coppie cerchino una gravidanza in età sempre più avanzata, con il conseguente rischio di infertilità.

Si calcola che oggi in Italia circa 700.000 donne siano a rischio di rimanere senza figli.

Quando la gravidanza non arriva non si può non riconoscere il ruolo fondamentale della Procreazione Medicalmente Assistita, a cui ad oggi dobbiamo il 3% dei bimbi nati ogni anno in Italia.

Come funziona la stimolazione ovarica

Per capire come funziona la stimolazione ovarica è opportuno avere poche e semplici nozioni sul funzionamento del sistema riproduttivo nella donna.

A partire dalla pubertà (ovvero quando la donna inizia ad essere fertile), l’ipofisi, una piccola ghiandola posta nel nostro cervello, produce dei particolari ormoni, le gonadotropine, e li immette in circolo in una quantità e con una frequenza molto precise.

Le gonadotropine sono due:

  • l’ormone follicolo stimolante (FSH), che favorisce la maturazione della cellula uovo all’interno dell’ovaio e
  • l’ormone luteinizzante (LH), che garantisce l’ovulazione e quindi la possibilità che la cellula uovo sia liberata dall’ovaio così da poter essere fecondata dallo spermatozoo del partner.

L’LH favorisce inoltre la produzione del progesterone da parte dell’ovaio. Tale ormone è fondamentale per trasformare l’endometrio (una parte dell’utero) e renderlo accogliente per l’impianto dell’embrione.

Grazie a questi ormoni, ogni mese ogni donna produce una singola cellula uovo idonea ad essere fecondata dallo spermatozoo del partner.

Lo scopo dei trattamenti di fecondazione in vitro

Lo scopo dei trattamenti di fecondazione in vitro è quello di ottenere con un singolo ciclo di stimolazione farmacologica il numero maggiore possibile di cellule uovo mature. Così è possibile prelevarle dal corpo della donna e fecondarle con gli spermatozoi del partner in laboratorio.

Per ottenere un numero adeguato di cellule uovo in un singolo mese è necessario stimolare le ovaie della nostra paziente con gli stessi ormoni che fisiologicamente sono prodotti dall’ipofisi ma in maniera più intensa, ovvero aumentandone la dose. Ecco perché è necessaria la stimolazione ovarica.

Da numerosi studi presenti in letteratura si evince come, ai fini di un trattamento di PMA, sia sufficiente somministrare solo una delle due gonadotropine ipofisarie, ovvero FSH. La somministrazione di una piccola quota di LH è riservata solo a quelle pazienti che, in particolar modo a causa dell’età avanzata, durante la stimolazione presentano livelli di LH circolante <1.2 UI/l.

L’FSH presente in commercio può essere ottenuto mediante tecnologia del DNA ricombinante in laboratorio o essere estratto da urine di donne in menopausa.

Le fasi della stimolazione ovarica

L’FSH viene somministrato alla paziente attraverso iniezioni sottocutanee, facili da auto somministrarsi, e prive di rischi.

I primi giorni

La stimolazione inizia durante i primi giorni del ciclo mestruale e si protrae per un periodo di circa 8-12 giorni, preferibilmente alla sera.

Durante la stimolazione ovarica la paziente è sempre in contatto con il ginecologo curante, che la sottoporrà periodicamente a prelievi di sangue per il dosaggio degli ormoni circolanti e ad ecografie transvaginali, attraverso le quali sarà possibile valutare il numero di follicoli che si stanno sviluppando ed il grado di sviluppo.

L’analogo del GnRH

Ad un certo punto della terapia alla paziente verrà chiesto di somministrarsi un altro farmaco, sempre per via iniettiva. Si tratta di un analogo del GnRH, che ha lo scopo di evitare i fenomeni di ovulazione spontanea. Questo farmaco è molto importante in quanto nei trattamenti FIVET le cellule uovo non devono essere liberate all’interno del corpo della donna, come avviene nell’ovulazione spontanea. Le cellule uovo andranno recuperate attraverso un piccolo intervento chirurgico dal ginecologo curante e portate fuori dal corpo della paziente. Successivamente, verranno messe a fecondare con gli spermatozoi del partner, in laboratorio.

La fase finale della stimolazione ovarica

Alla fine della stimolazione ovarica, la paziente dovrà somministrarsi un ultimo farmaco, necessario per iniziare i fenomeni dell’ovulazione. Purtroppo, non è possibile utilizzare lo stesso ormone che induce l’ovulazione in natura, ovvero LH, in quanto l’emivita di questa molecola è solo di pochi minuti. Pertanto, non sarebbe sufficiente a garantire la maturazione finale degli ovociti.  Nella stimolazione ovarica controllata (COH) si utilizza una molecola la cui struttura è simile a quella di LH e quindi ne può mimare la funzione, ma con una efficacia più prolungata: la gonadotropina corionica umana (hCG).

Alla fine della stimolazione, ovvero dopo 36 ore dalla somministrazione di hCG, avverrà il recupero degli ovociti.

Quali possono essere gli effetti della stimolazione ovarica?

La stimolazione ovarica è di solito ben tollerata dalle pazienti. Tuttavia, talora possono insorgere dei piccoli disturbi secondari, dovuti principalmente agli sbalzi ormonali. In particolare, possono comparire vampate, cefalea, nausea, alterazioni della vista, insonnia ed irritabilità. Questi sintomi sono perlopiù legati ad una carenza estrogenica, nelle prime fasi del trattamento.

Inoltre, durante la stimolazione ormonale, a causa dell’aumento dei livelli estrogenici circolanti, la donna può percepire una lieve ritenzione idrica, che può manifestarsi come aumento di peso, senso di gonfiore addominale e/o tensione mammaria.

Per questo motivo si consiglia di:

  • mantenere una alimentazione quanto più possibile sana ed equilibrata
  • tenersi ben idratate
  • effettuare dell’esercizio fisico, purché non intenso.
I falsi miti

La cosa più importante è sapere cosa NON fa la stimolazione ovarica: è ampiamente dimostrato che questi farmaci non aumentano il rischio di sviluppare una neoplasia a carico di organi ormono sensibili, in particolar modo utero, ovaie e mammella.

Non apportare cambiamenti alle abitudini quotidiane nonché l’esercizio può essere utile anche per controllare una lieve deflessione del tono dell’umore o degli stati di ansia. Spesso, infatti, questi sono legati più allo stress che ai cambiamenti ormonali.

Infine, talora possono comparire gonfiore o una piccola eruzione cutanea nella zona in cui vengono iniettati i farmaci.

A cosa prestare particolare attenzione

L’eccesso di esercizio fisico o condizioni che possano provocare disidratazione, quali eccessiva esposizione ai raggi solari o la sauna sono da evitare.

Bisogna ricordare che durante la stimolazione ovarica le dimensioni dell’ovaio aumentano, fino a raggiungere valori di 4-5 volte la norma. Pertanto, sforzi fisici eccessivi o movimenti bruschi o traumatismi addominali potrebbero comportare dei rischi.

Ad esempio, il rischio di rottura di uno o più follicoli, con conseguente emoperitoneo, piuttosto che di torsione dell’ovaio sul suo peduncolo, con sofferenza ischemica dell’organo stesso. Entrambe queste condizioni richiedono il ricorso ad un intervento chirurgico correttivo, ma la probabilità che intervengano è inferiore al 5%.

I rischi della iperstimolazione ovarica

Il rischio più grande resta quello della sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS), che può complicare il 3-8% di tutti i cicli di terapia.

Dal punto di vista clinico, i segni e i sintomi più frequenti sono rappresentati da distensione addominale, ingrandimento delle ovaie (>12 cm), nausea e vomito, diarrea, dispnea (respirazione difficoltosa), tachicardia.

Nei casi più gravi il quadro clinico è caratterizzato da tromboembolia polmonare, insufficienza renale, aritmie cardiache, emorragia da rottura dell’ovaio.

In base all’anamnesi e alle caratteristiche fisiche della paziente è possibile identificare una serie di fattori di rischio, quali:

  • la giovane età
  • un <20
  • precedenti episodi di OHSS,
  • la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), definita come la presenza di più di 10 follicolidi 4-10 mm per ovaio.

Sebbene questa patologia si possa risolvere, nella maggior parte dei casi, nel corso di alcuni giorni, talvolta la sindrome da iperstimolazione ovarica può diventare potenzialmente pericolosa per la vita, a causa delle gravi complicanze a essa legate.

Per questo motivo è molto importante che venga precocemente identificata e opportunamente trattata. La prevenzione e il trattamento dell’OHSS, infatti, sono strettamente correlati.

Il “carico psicologico” per le pazienti

Ad oggi forse tra i problemi più sottostimati vi sono la errata comprensione e la mancata compliance da parte delle pazienti alle indicazioni ricevute. Ciò avviene nonostante esistano studi che evidenziano che la relazione tra paziente e curante è ritenuta soddisfacente da oltre il 75% delle pazienti. Questo stressa il concetto del carico psicologico a cui questi trattamenti espongono le pazienti.

Molti studi presenti in letteratura evidenziano infatti come le pazienti sperimentino uno stress psicologico che spesso si associa anche ad una deflessione del tono dell’umore in particolare prima del primo trattamento.

In particolare, i punti più critici della stimolazione sono rappresentati da:

  • confusione sulla dose di farmaco da utilizzare (20.5%)
  • ansia provocata dal fatto di doversi autoeffettuare le iniezioni
  • dubbio sulle proprie capacità di effettuare la terapia (33%-57%).

In realtà non vi è un limite massimo nel numero di stimolazioni ormonali. Tuttavia, molti studi evidenziano che se dopo 4-6 volte in cui si raccolgono gli ovociti e si trasferiscono gli embrioni, non si ottiene gravidanza, il tasso di successo di cicli ulteriori non supera il 5%.

Riferimenti Bibliografici:
  • Akel RA, Ovarian stimulation is safe and effective for patients with gynecologic cancer, J Adolesc Young Oncol 2020 9(3): 367-374.
  • Barrière P, Patient perceptions and understanding of treatment instructions for ovarian stimulation during infertility treatment. Reprod biomed Soc online 2019, 5(9): 37-47
  • Domar AD Fertil Steril 2018 109: 1121-1126.
  • Massarotti C, Impact of infertility and fertility treatments on quality of life and levels of anxiety and depression in women undergoing in vitro fertilisation, Gynec Endocrinol 2019, 36(6):485-489.

 

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha aggiornato la nota 74 sui farmaci con una determina del 10 agosto 2018 e pubblicata il 28 agosto sulla G.U, rendendo ora prescrivibile anche la Follitropina delta per il trattamento dell’infertilità. La nota 74, ricordiamo, è un documento che specifica le condizioni alle quali è limitata la prescrizione a carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN) di servizi diagnostici e di trattamenti.

I farmaci prescrivibili per l’infertilità

Con l’aggiunta della Follitropina delta, la nuova lista completa di farmaci prescrivibili per l’infertilità diventa:

  • coriofollitropina alfa;
  • coriogonadotropina alfa;
  • follitropina alfa;
  • follitropina alfa/lutropina alfa;
  • follitropina beta;
  • follitropina delta;
  • lutropina alfa;
  • menotropina;
Le condizioni previste dal SSN

Secondo la nota 74, la prescrizione a carico del SSN –  pertinente diagnosi e piano terapeutico in strutture specialistiche (per l’infertilità) – è limitata alle seguenti condizioni:

  • per il trattamento dell’infertilità femminile: in donne di età non superiore ai 45 anni con valori di ormone follicolo stimolante (FSH), al 3° giorno del ciclo, non superiori a 30 mUl/ml;
  • per il trattamento dell’infertilità maschile: in maschi con ipogonadismo-ipogonadotropo (una malattia rara dello sviluppo sessuale) con livelli di gonadotropine bassi o normali e comunque con FSH non superiore a 8 mUI/ml;
  • per la preservazione della fertilità femminile: in donne di età non superiore ai 45 anni affette da patologie neoplastiche che debbano sottoporsi a terapie oncologiche (chemioterapia, radioterapia) in grado di causare sterilità temporanea o permanente.

Nella nota 74, l’AIFA fornisce infine informazioni sulla problematica dell’infertilità di coppia e sulle evidenze scientifiche inerenti l’impiego farmacologico delle gonadotropine per il trattamento dell’infertilità, nonché dettagliate avvertenze di cui tenere conto per la loro sicurezza d’uso.

La definizione di infertilità di coppia

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce l’infertilità di coppia come l’incapacità a concepire figli dopo 1 anno di rapporti sessuali regolari senza adozione di misure contraccettive.

L’infertilità è un problema di vaste proporzioni che coinvolge anche in Italia decine di migliaia di persone: basti pensare che l’OMS stima intorno al 15-20% le coppie con problemi di fertilità nei Paesi industrializzati.

 

Fonti

  1. http://www.aifa.gov.it/content/nota-74
  2. https://www.federfarma.it/getattachment/Edicola/FiloDiretto/Filodiretto/agosto2018/1789/2018_333all-1.pdf.aspx
  3. http://www.doctor33.it/politica-e-sanita/infertilita-maschile-e-femminile-ora-prescrivibile-anche-follitropina-delta-aggiornata-nota-/