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Il transfer embrionario (trasferimento dell’embrione in utero ) rappresenta l’ultimo step del percorso di PMA (Procreazione Medicalmente Assistita). Su di esso poggiano e pesano tutte le speranze di successo della coppia, che sta affrontando un cammino certamente non facile, soprattutto dal punto di vista psicologico.

Al termine della procedura è possibile che si presentino lievi perdite ematiche. Nonostante si tratti di un fenomeno piuttosto frequente, questo genera ansia e preoccupazione.

Facciamo chiarezza su questo tema così importante e sentito dalle pazienti con il Dottor Ferdinando Sannino, ginecologo. Questo articolo vuole rappresentare una sorta di “vademecum” delle prime fasi della gravidanza, finalizzato a chiarire i molteplici dubbi che affollano le menti delle pazienti, a rispondere ai loro quesiti e al contempo fornire, con parole semplici, informazioni cliniche adeguate e basate sulle evidenze scientifiche.

Le perdite ematiche post transfer

Lievi perdite ematiche successive alla procedura di transfer sono possibili e sono motivo di preoccupazione, rappresentando nell’immaginario dei pazienti un evento infausto; tali fenomeni sono invece estremamente frequenti e nella maggior parte dei casi rappresentano il risultato di un meccanismo fisiologico, ovvero la manifestazione della forza con cui la blastocisti si fa strada nel mondo uterino per mettere radici e sopravvivere.

Più nello specifico, studi osservazionali hanno dimostrato che, dopo una tecnica di PMA, i sanguinamenti uterini si verificano fino al 30% dei casi (contro l’8% dei sanguinamenti nelle gravidanze spontanee). Di questi, tuttavia, solo una piccola percentuale di pazienti sperimentano realmente un aborto.

Perché è più frequente il sanguinamento dopo tecnica di PMA che dopo concepimento spontaneo?

Per instaurarsi, ogni gravidanza ha bisogno che l’utero si prepari ad accoglierla prima e a mantenerla poi. Queste fasi necessitano di un clima ormonale adeguato che è diverso a seconda che il concepimento sia avvenuto spontaneamente o mediante l’ausilio di un ciclo di PMA; in quest’ultimo caso, d’altra parte, questo stesso clima differisce in base alla tipologia di preparazione endometriale che si decide di adottare.

Nelle tecniche di riproduzione assistita in cui è prevista la stimolazione ovarica controllata, in particolare, si assiste spesso a un alterato equilibrio fra i livelli di estrogeni e progesterone.

Gli estrogeni sono normalmente responsabili della crescita stromale dell’endometrio con conseguente aumento della vascolarizzazione; il progesterone, al contrario, è principalmente coinvolto nella crescita e maturazione delle ghiandole. Alcune patologie ginecologiche, di cui la più frequente è rappresentata dalla Sindrome dell’Ovaio Policlistico, sono caratterizzate da un eccesso di estrogeni; l’endometrio risulta ipertrofico (aumentato di spessore) e poco ricettivo perché povero di ghiandole (ipoplasia ghiandolare), dunque maggiormente suscettibile di sanguinamento. In queste situazioni è sempre necessario saper calibrare adeguatamente le dosi di ormoni che si somministrano per la preparazione al transfer, al fine di ottenere un endometrio competente ed adeguatamente maturo.

Cosa deve fare la paziente in caso di sanguinamento dopo procedura di PMA?

E’ consigliabile innanzitutto eseguire un dosaggio di beta-HCG (Human Chorionic Gonadotropin) (test di gravidanza); se superiore a 700 mUI/ml è indicato eseguire un controllo ecografico. Tale indagine è finalizzata a verificare che la gravidanza sia correttamente impiantata in utero e che stia procedendo, nelle sue fasi iniziali, senza problematiche. Se, al contrario, la beta-HCG risulta inferiore al cut-off sopra indicato, è opportuno seguirne l’andamento nel tempo.

È importante sottolineare che il battito cardiaco embrionale sarà visibile non prima della sesta settimana di gestazione e che la formazione dell’embrione (organogenesi) si completerà alla fine dell’ottava settimana. Non è necessario optare per il riposo assoluto ma è indicato condurre uno stile di vita regolare e privo di eccessi.

Il controllo ecografico è infine utile per valutare se e come modificare eventuali terapie in corso. Se, ad esempio, si stanno utilizzando farmaci che agiscono sull’emostasi (acido acetilsalicilico, eparine a basso peso molecolare, etc.), può essere indicato sospenderli per alcuni giorni. A seconda dello specifico quesito clinico, può rendersi inoltre necessario aumentare il dosaggio dei farmaci finalizzati a supportare la fase ormonale, quali estrogeni, progesterone, corticosteroidi, come precedentemente accennato.

Dopo una procedura di PMA come distinguere un fisiologico sanguinamento dall’aborto?

Dal punto di vista clinico, è importante fare una distinzione fra i due tipi di sanguinamento.

Le perdite abortive sono precedute da dolori al basso ventre, inizialmente si presentano leggere e di colore marrone per poi divenire più copiose e di colore rosso vivo man mano che la cervice uterina (bocca dell’utero) si dilata per favorire l’espulsione della camera gestazionale.

Le perdite fisiologiche, sia in seguito a concepimento spontaneo che dopo una procedura di PMA, invece, sono rappresentate da piccole macchioline di colore rosa, che nella maggior parte dei casi non si accompagnano a dolore e che si esauriscono in tempi brevi.

L’aborto è diagnosticabile, inoltre, con un andamento decrescente della beta-HCG associato all’evidenza ecografica di mancata crescita della camera gestazionale e assenza o scomparsa del battito cardiaco embrionale.

Cenni anatomici e funzionali delle strutture coinvolte nella gravidanza

STRUTTURA DELL’UTERO

L’utero è un organo complesso dotato di una cavità che cambia ciclicamente morfologia e funzione sulla base degli stimoli ormonali; esso rappresenta un vero e proprio “santuario” che accoglie, protegge e nutre nuova vita. La cavità uterina è isolata dalla vagina da una “porta biologica” (canale cervicale) che normalmente è chiusa da un tappo mucoso denso; quest’ultimo impedisce la risalita dei batteri. Al momento dell’ovulazione, l’aumento degli estrogeni scioglie tale muco consentendo l’apertura del canale cervicale per il passaggio degli spermatozoi; contemporaneamente, vengono liberate alcune sostanze ad azione antimicrobica protettiva. Immediatamente dopo l’ovulazione, la porta biologica si richiude per consentire l’impianto e la crescita dell’embrione; la stessa si riaprirà poi solo al momento del parto.

Dal punto di vista anatomico l’utero è costituito da una tonaca esterna (perimetrio – sierosa) con cui stabilisce rapporti con gli organi adiacenti, una tonaca muscolare media (miometrio) che si contrae al momento del parto per consentire l’espulsione del feto ed, infine, una tonaca interna (endometrio). Il miometrio, in particolare, rappresenta una complessa unità funzionale caratterizzata da una elevata forza contrattile; tale attività è resa possibile dall’azione simultanea di elementi muscolari a basso dispendio energetico (basso consumo di Adenosin-Trifosfato [ATP]) (Figura 1).

 

Figura 1. Rappresentazione delle tonache che costituiscono l’utero
Figura 1. Rappresentazione delle tonache che costituiscono l’utero

 

L’endometrio è un tessuto di natura ghiandolare che si modifica continuamente e ciclicamente nei diversi giorni del ciclo mestruale. Esso è costituito da due parti: un epitelio e lo stroma sottostante.

EPITELIO

Le cellule epiteliali più superficiali formano un singolo strato (epitelio colonnare luminale) che si affaccia sul lume (cavità) dell’utero fungendo da barriera verso il mondo esterno; queste cellule sono le prime a prendere contatto con la blastocisti. Le cellule che costituiscono l’epitelio ghiandolare, invece, si fanno strada nello stroma sottostante, formando elementi con funzione secretoria. Le ghiandole rappresentano importanti “fabbriche di nutrimento” per l’embrione, producendo un secreto (liquido) ricco di proteine e glicogeno (zucchero). 

STROMA

Lo stroma endometriale rappresenta il tessuto di sostegno (connettivo) su cui poggia l’epitelio. Esso è costituito da tre strati: basale, spongioso e compatto.

Lo strato basale, che poggia sul miometrio, non si modifica durante le fasi del ciclo mestruale e rappresenta un sito di riserva per la rigenerazione dell’endometrio dopo la mestruazione.

Lo strato spongioso (o spugnoso) rappresenta il vero strato attivo dell’endometrio in quanto capace di rispondere ai continui stimoli ormonali; il termine spongioso deriva dalla presenza del lume delle ghiandole che conferiscono un aspetto simile a quello di una spugna.

Lo strato compatto rappresenta, infine, la porzione più superficiale su cui poggia l’epitelio, accoglie la prima parte delle ghiandole endometriali e insieme allo strato spongioso costituisce lo strato funzionale dell’endometrio (Figura 2).

Gli strati dell'endometrio

 

Figura 2. Rappresentazione degli strati che costituiscono l’endometrio

 

FUNZIONE ENDOMETRIALE

L’attività dell’endometrio attraversa due fasi cicliche: fase follicolare e fase luteale.

FASE FOLLICOLARE

La prima parte del ciclo mestruale (dal 1° al 14° giorno) è nota come fase follicolare o proliferativa.

Durante questo periodo l’endometrio si ispessisce a causa dei fenomeni di proliferazione dell’epitelio, delle ghiandole e della vascolarizzazione; tale fase è mediata prevalentemente dall’attività degli ormoni estrogeni.  L’endometrio si accresce secernendo liquidi ricchi di sostanze nutritive utili agli spermatozoi.

FASE LUTEALE

La seconda fase del ciclo (fase luteale o secretiva), che fa seguito al fenomeno dell’ovulazione (dal 15° al 28° giorno), è caratterizzata dal controllo dell’endometrio da parte del progesterone in preparazione all’impianto; in tale fase è possibile osservare ipertrofia cellulare, aumento della vascolarizzazione ed edema (stravaso di liquidi) dello stroma.

L’azione di prevalenza del progesterone sugli estrogeni definisce “la finestra di impianto” (dal 20° al 24° giorno), ossia il periodo, temporalmente limitato, nel quale l’endometrio consente l’impianto della blastocisti.

Come arrivano i nutrienti alla blastocisti all’interno dell’utero? Perché la rete vascolare dell’utero è particolare?

Affinché si comprenda il meccanismo per cui è frequente osservare sanguinamenti nelle prime fasi della gravidanza, è necessario innanzitutto descrivere brevemente la struttura vascolare dell’utero. Anche i vasi uterini, così come l’intera struttura dell’organo, rappresentano strutture versatili e dinamiche; la loro morfologia, infatti, varia in base alle fasi ormonali del ciclo.

La vascolarizzazione dell’utero è garantita dalle arterie uterine destra e sinistra, provenienti dalle arterie iliache interne (chiamate anche arterie ipogastriche). Queste si diramano dando vita a vasi più piccoli (arterie arcuate, radiali e basali o rette) che attraversando il miometrio e anastomizzandosi (unendosi attraverso vasi di comunicazione), formano le cosiddette arterie spirali. Queste ultime, sotto la spinta degli ormoni estrogeni e progesterone, si attorcigliano (da qui il nome spirale) e, attraversando lo stroma, danno vita ad una rete capillare responsabile della vascolarizzazione degli strati più superficiali dell’endometrio. Questi ultimi, invece, non presentano anastomosi (Figura 3).  Ed è proprio a livello di questi vasi che si verifica l’invasione della blastocisti con conseguente stravaso di sangue (come descriveremo nel dettaglio più avanti).

Vascolarizzazione uterina

Figura 3. Vascolarizzazione uterina

 

Come si prepara l’endometrio ad accogliere la gravidanza?

Tra il 22° e il 23° giorno di ciclo, l’endometrio, sotto la spinta del progesterone, va incontro al fenomeno di decidualizzazione, caratterizzato dalla trasformazione delle cellule stromali in cellule predeciduali che si organizzano in uno strato compatto. Tali trasformazioni sono finalizzate a rendere l’utero un ambiente accogliente per la gravidanza.

Se avviene il concepimento, lo strato funzionale si specializza a svolgere una duplice attività. In primo luogo, diviene fonte di nutrimento per la blastocisti attraverso un aumento della vascolarizzazione; in particolare, le arterie spirali crescono aumentando il loro caratteristico avvolgimento a spirale. In secondo luogo, lo strato compatto si organizza a formare una sorta di “barriera” che impedisce alla blastocisti di invadere il sottostante tessuto muscolare. Quando tale fenomeno diviene disfunzionale, la blastocisti invade i tessuti circostanti, generando anomalie di placentazione (es. placenta accreta, percreta e increta). Durante questa fase il progesterone stimola inoltre l’accumulo di globuli bianchi specifici chiamati “natural killer” che svolgono un ruolo importantissimo nel primo trimestre di gravidanza regolando sia l’impianto della blastocisti che la placentazione.

Una volta avvenuto l’impianto, la blastocisti viene avvolta nella sua totalità dalla decidua. Questa, a sua volta, si specializza in tre differenti strati, con funzioni e caratteristiche differenti.

La decidua basalis (chiamata anche decidua placentalis o decidua basale) è la porzione di decidua direttamente a contatto con il trofoblasto, riccamente vascolarizzata, che, nelle settimane successive, diventerà il sito di impianto della placenta.

La decidua capsularis (decidua capsulare) è invece la porzione di decidua che racchiude l’embrione nell’endometrio sul lato luminale e che si trova anatomicamente ad essere sul lato opposto alla decidua basalis. Essa è separata, attraverso la cavità uterina, dalla restante ed ultima porzione di decidua, chiamata decidua parietalis (chiamata anche decidua vera o decidua parietale) (Figura 4). Il lume della cavità uterina interposto fra queste due ultime porzioni di decidua è uno spazio ben visibile ecograficamente fino al quinto mese di gestazione e la sua presenza rappresenta un fenomeno del tutto fisiologico; molto spesso, tuttavia, viene confuso erroneamente con un “distacco di placenta”.

Dal quinto mese di gestazione in poi, infine la decidua parietale si fonde con quella capsulare occludendo il lume.

 

Tre tipi di decidua nell'utero

Figura 4. Rappresentazione dei tre tipi di decidua all’interno dell’utero

 

Come avviene l’impianto embrionario?

L’impianto embrionario è un processo complesso e delicato e si articola fisiologicamente in tre fasi: apposizione (adesione iniziale), attaccamento (adesione stabile) e invasione (o migrazione), che a sua volta avviene in due fasi o ondate. In prima giornata dopo il transfer, la blastocisti inizia a fuoriuscire dalla zona pellucida (membrana di cellule di copertura) attraverso un processo chiamato hatching (“schiusa”).

Al giorno 2 la blastocisti stabilisce un primo contatto con l’endometrio decidualizzato grazie all’espressione di molecole quali le L-selectine che interagiscono con i ligandi ad esse associati sulla superficie dell’endometrio; qui è possibile osservare la presenza di piccole estroflessioni chiamate pinopodi che fungono da strutture di ancoraggio. Il sito di ancoraggio a sua volta non è casuale; il legame della blastocisti avviene invece in un punto specifico dell’endometrio grazie all’espressione di molecole quali la proteina MUC – 1 (Mucina – 1) che ne “indirizzano” la migrazione, impedendo l’impianto in porzioni della mucosa meno accoglienti (Figura 5).

Apposizione della blastocisti all'endometrio recettivoApposizione della blastocisti all'endometrio recettivo

Figura 5. Fenomeno di apposizione della blastocisti all’endometrio ricettivo. L’allineamento si verifica attraverso lo stabilirsi di uno specifico orientamento della massa cellulare interna

Dal giorno 3 al giorno 5 le cellule della blastocisti iniziano a differenziarsi in elementi che daranno vita a feto e placenta (prima ondata di invasione dei trofoblasti) e la stessa inizia a penetrare in profondità e con forza nel contesto dello strato funzionale con l’aiuto di molecole quali integrine, selectine, trofinine e metalloproteasi (Figura 6). Alcune citochine, in particolare, sono responsabili della differenziazione del trofoectoderma embrionale (la parte più esterna della blastocisti) in citotrofoblasto e sinciziotrofoblasto. Una volta superato lo strato più superficiale e raggiunto lo stroma, la blastocisti entra in contatto con il sangue materno per nutrirsi, più specificamente a livello delle arterie spirali (Figura 7).

Invasione della blastocisti in endometrio decidualizzato

Figura 6. Fenomeno di invasione della blastocisti nel contesto dell’endometrio decidualizzato

 

Blastocisti invadono arterie sprali

Figura 7. Fenomeno di invasione delle arterie spirali da parte della blastocisti

 

Perché può verificarsi il sanguinamento?

Nella gravidanza normale le cellule trofoblastiche libere (cellule trofoblastiche non associate ai villi coriali) invadono la decidua materna e i vasi deciduali, distruggendo lo strato muscolo-elastico degli stessi. Successivamente, queste cellule si sostituiscono alle cellule endoteliali materne formando vasi sanguigni feto-materni ibridi. Questo processo converte le arterie spirali deciduali da strutture tortuose di piccolo calibro in vasi ad elevata portata privi di rivestimento muscolare liscio. Questo fenomeno è finalizzato ad aumentare il flusso sanguigno con cui la blastocisti potrà nutrirsi. Tale processo si verifica in due stadi.

La prima ondata di invasione trofoblastica coinvolge le arterie spirali della decidua e comincia all’8° settimana di gestazione; la seconda ondata, invece, è solitamente completata entro le 18 settimane di gestazione ed è fondamentale per l’instaurazione della circolazione sanguigna utero-placentare definitiva. Il processo di rimodellamento dei vasi sanguigni è inevitabilmente caratterizzato da fuoriuscita di sangue dal lume; la maggior parte del sangue accumulato all’interno dei vasi erosi dalla blastocisti si riversa nelle lacune vascolari stromali. Una quota non trascurabile, invece e non di rado, raggiunge la superficie endometriale, raccogliendosi all’interno della cavità uterina. Non essendo riassorbito, il sangue stesso trova una via d’uscita attraverso la vagina e verso l’esterno (Figure 8 e 9).

E’ proprio in seguito alle ondate di invasione trofoblastica che la paziente sperimenta con maggiore frequenza i temuti sanguinamenti uterini.

Sanguinamento uterino prime settimane gestazione

 

Figura 8. Fenomeno del sanguinamento uterino durante le prime settimane di gestazione

 

Sanguinamento uterino prime settimane gestazione

Figura 9. Fenomeno del sanguinamento uterino durante le prime settimane di gestazione

In caso di aborto, invece, il sanguinamento si verifica a livello della porzione anatomicamente opposta rispetto a quanto avviene, come accennato più sopra, nelle più comuni metrorragie post-impianto. Più specificamente, esso si genera a livello del sito di formazione della decidua basale. Nelle Figure 10 e 11, è possibile osservare il fenomeno del sanguinamento abortivo nel I trimestre di gravidanza.

Sanguinamento abortivo nel I trimestre gravidanza

Figura 10. Sanguinamento abortivo nel I trimestre di gravidanza

 

 

 

Sanguinamento abortivo nel I trimestre gravidanza

Figura 11. Sanguinamento abortivo nel I trimestre di gravidanza

È importante infine sottolineare che nella pre-eclampsia (condizioni in cui vi è ipertensione arteriosa e insufficiente sviluppo fetale) il fenomeno del rimodellamento non avviene correttamente, lasciando la placenta mal equipaggiata per soddisfare le crescenti richieste circolatorie della gravidanza avanzata e preparando il terreno per lo sviluppo dell’ischemia placentare.

Perché il sanguinamento che fa seguito al transfer può essere considerato indice di forza della blastocisti?

Nelle tecniche di PMA, i maggiori livelli circolanti di estrogeni sono responsabili di un’ipertrofia endometriale, quindi di una maggiore vascolarizzazione, nell’intero contesto deciduale.

La decidua parietale, eccessivamente sviluppata ma non interessata dall’impianto della blastocisti, va spesso incontro a fenomeni di ischemia, con inevitabili e conseguenti fenomeni di sanguinamento. La decidua basale, sito di impianto della blastocisti, d’altra parte, risulta maggiormente vascolarizzata e suscettibile ai fenomeni di erosione della stessa. In questo caso, la rottura dei vasi sanguigni si manifesta clinicamente con perdite di sangue. Tali situazioni necessitano quindi di un maggiore apporto ormonale esogeno (progestinico) che ha la funzione di “stabilizzare” sia la vascolarizzazione sia la crescita ghiandolare.

Talvolta, maggiore è la vitalità della blastocisti nel fenomeno dell’impianto, maggiore sarà l’erosione vascolare.

È stata attribuita a Darwin la celebre espressione “Non è la più forte delle specie che sopravvive, né la più intelligente, ma quella che si adatta meglio al cambiamento”. La blastocisti, ovvero lo stadio embrionario al quinto giorno di sviluppo, deve essere considerata un’entità che ha bisogno di adattarsi all’ambiente uterino ed indurre in esso i cambiamenti che le consentiranno di crescere attraverso le diverse fasi embrionali e fetali per diventare, in ultimo, una vita che si affaccia al nuovo mondo.

 

BIBLIOGRAFIA

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Taylor, Hugh S.; Pal, Lubna; Seli, Emre, Speroff’s Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 9th edition, 2019.

L’infertilità, definita come l’assenza di concepimento spontaneo dopo 1 anno di rapporti non protetti, colpisce il 15-20% delle coppie e fattori maschili sono presenti in circa la metà di questi casi. Quando non si riesce a trovare la causa delle difficoltà di concepimento si parla di infertilità maschile idiopatica.

Abbiamo chiesto al Dr. Emanuele Ferrante, Endocrinologo, di spiegare cosa è l’infertilità idiopatica maschile e cosa si può fare.

Lo studio del maschio infertile

Lo studio del maschio infertile prevede l’esecuzione di numerosi esami (vedi anche gli Articoli: “Infertilità di coppia: gli esami per l’uomo”; “Infertilità maschile: possibili cause e ruolo della prevenzione”; “Infertilità maschile: le terapie”), che vengono prescritti allo scopo di riconoscere e potenzialmente risolvere le cause che conducono ad una ridotta qualità e/o quantità del liquido seminale.
Secondo il manuale della WHO (World Health Organization) del 2021, i limiti inferiori di riferimento per i parametri dell’esame del liquido seminale sono i seguenti:

  • Volume: 1.4 ml
  • Concentrazione/ml: 16×106
  • Numero/eiaculato: 39×106
  • Motilità progressiva: 30%
  • Motilità totale: 42%
  • Forme tipiche: 4%
  • Test di vitalità: 54%
L‘infertilità maschile idiopatica

Anche dopo esecuzione di tutti gli esami necessari, in una significativa quota di maschi non si riesce a trovare la causa dell’infertilità: in questi casi si parla di infertilità maschile idiopatica. A livello puramente ormonale, questo si traduce nella presenza agli esami ematici di normali livelli di testosterone e di gonadotropine (LH e FSH), gli ormoni glicoproteici prodotti dalla ghiandola ipofisi e che regolano il funzionamento del testicolo. In particolare, nel caso dell’FSH, il valore è considerato normale se inferiore a 8 IU/L.

Le possibili strategie terapeutiche

Negli ultimi anni, sulle possibili strategie terapeutiche di questa condizione è stato posto molta attenzione.

È ormai chiaro che lo stile di vita gioca un ruolo fondamentale nella salute maschile, sia generale che sessuale. Bisogna quindi correggere alcune abitudini (ridurre il consumo di alcol, ridurre l’indice di massa corporea in caso di sovrappeso/obesità, aumentare l’attività fisica e cessare il fumo) che possono ridurre il potenziale di fertilità del maschio.

Le più recenti linee guida suggeriscono inoltre, in maschi che presentano una oligozoospermia (ridotto numero di spermatozoi) e/o una astenozoospermia (ridotta motilità degli spermatozoi) idiopatica, l’utilizzo di una terapia con FSH. Molti studi hanno mostrato che questa terapia, utilizzata solitamente alla dose di 150U da somministrare sottocute 3 volte alla settimana per 3-4 mesi, è in grado di migliorare in modo significativo il numero e la motilità degli spermatozoi, determinando così – cosa più importante – un aumento sia del tasso di gravidanza spontanea che del tasso di gravidanza ottenuto mediante tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA). Tuttavia, servono dati più precisi per determinare quale siano il dosaggio e la durata di terapia più efficaci nel migliorare il potenziale fertile.

Molta più incertezza esiste in merito all’utilizzo degli integratori a base di antiossidanti, che possono essere presi in considerazione in caso di pazienti con infertilità idiopatica ed elevato danno da stress ossidativo (che può essere stimato mediante il test di frammentazione del DNA spermatico). Questa incertezza nasce dalla diversa composizione dei molti integratori presenti in commercio e dall’alto grado di eterogeneità dei dati pubblicati in letteratura.

Il counseling è fondamentale

In ogni caso, è fondamentale che vi sia una collaborazione attiva tra tutte le figure professionali coinvolte (ginecologo, endocrinologo, uro-andrologo…) al fine di ottimizzare le tempistiche dei diversi interventi terapeutici e delle eventuali tecniche di PMA, dato che nelle problematiche relative alla fertilità di coppia il fattore tempo riveste un ruolo cruciale.

 

Bibliografia di riferimento

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WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, Sixth ed. 2021

La stimolazione ormonale nella donna è una strategia della medicina della riproduzione che ha l’obiettivo di aumentare le percentuali di successo della tecnica di procreazione medicalmente assistita.

In questo articolo vediamo come funziona e quando è indicata insieme al Dr. Carlo Torrisi, ginecologo.

La ricerca della gravidanza

In questi ultimi anni la ricerca della gravidanza e il desiderio di prole delle coppie si è spostato sempre più avanti negli anni.

Esigenze lavorative e di studio hanno fatto si che il primo approccio alla maternità sia posticipato spesso oltre i 37 anni. Questa è un’età in cui la riserva ovarica di una donna si riduce e quindi è sempre più necessario il ricorso a tecniche di PMA (procreazione medicalmente assistita) di 1 livello (inseminazioni intra uterine) o di 2 livello (Fivet o Icsi).

In alcuni casi, per le donne con esaurimento ovarico precoce, addirittura si valutano le tecniche di donazione di ovociti. Recentemente, inoltre, sempre più donne single o con scarse prospettive di pensare ad affrontare una gravidanza in tempi brevi ricorrono alla criopreservazione di ovociti (social freezing) in attesa di procreare successivamente.

Fisiologia dell‘ovulazione

Al contrario dell’uomo dove la spermatogenesi e quindi la possibilità di procreare proseguono per tutta la vita, nella donna la fisiologia dell‘ovulazione è completamente differente.

Ogni donna nasce con un pool di ovociti (circa 2 milioni) che restano bloccati allo stadio di metafase della prima divisione meiotica. A partire dall’adolescenza, quando l’asse ipotalamo ipofisi ovaio completa la sua maturazione, cominciano mensilmente a essere consumati (circa 20-30 per ciclo). La possibilità di una donna sana di ovulare è di circa 400 volte nel corso della sua finestra fertile e cioè all‘incirca tra i 18 e i 43 anni.

Purtroppo, non è l’età della donna a stabilire la riserva ovarica della stessa ma una serie di cofattori. Questi si studiano per valutare i tempi di intervento necessari per dare alla donna la possibilità di procreare.

Studio della riserva ovarica

I dosaggi ormonali di FSH (ormone follicolo-stimolante), LH (ormone luteinizzante), estradiolo eseguiti in 3° giornata abbinati alla conta dei follicoli antrali (follicoli di 5/8 mm) e al dosaggio dell’AMH (ormone anti mulleriano) consentono di valutare le chance di una donna ad avere una gravidanza.

In genere dopo i 37 anni le possibilità di concepire decrescono rapidamente. Inoltre, la presenza di endometriosi, fattori genetici o interventi demolitivi a carico di una delle due ovaie contribuiscono ad accelerare questo processo di involuzione della capacità funzionale ovarica.

Strategie di induzione dell’ovulazione

Allorché una coppia si presenta in un centro di PMA lo specialista, prescrivendo le corrette indagini e valutando le motivazioni della coppia, deve avere la capacità di intervenire velocemente indicando il giusto percorso. Ciò significa indirizzare la coppia verso rapporti pilotati, inseminazioni intra uterine o tecniche di fecondazione in vitro (fivet/icsi).

La stimolazione ovarica ha lo scopo principale di reclutare un numero maggiore di follicoli (a seconda della tecnica) con l’obiettivo di aumentare le percentuali di successo.

La scelta dei protocolli, delle dosi e della lunghezza della stimolazione viene fatta in base alle caratteristiche della paziente e cioè: età, peso, riserva ovarica, rischio iperstimolazione, precedenti tentativi.

Nelle videopillole che seguono valuteremo la stimolazione ormonale nella donna in ogni suo aspetto e le caratteristiche dei singoli passaggi, considerandone rischi e benefici.

Quali sono i parametri clinico ormonali per cui è indicata stimolazione ormonale?

 

La scelta dei protocolli e le dosi di gonadotropine

 

Protocollo lungo corto o con antagonista: quali sono i criteri di scelta?

 

Quando indurre l’ovulazione?

 

Come gestire rischio di iperstimolazione

 

Perché la coppia infertile ha bisogno dello psicologo

 

Quando una coppia decide di affidarsi alla medicina della riproduzione e alla PMA, procreazione medicalmente assistita, inizia un vero e proprio percorso, da affrontare passo dopo passo. Le tappe sono numerose e talvolta non chiare. Ne abbiamo parlato con il Dottor Marco Galletta, ginecologo, esperto di infertilità di coppia e Procreazione Medicalmente Assistita.

Il cammino della procreazione assistita può essere diviso sostanzialmente in due percorsi. Un primo percorso inizia quando la coppia infertile si avvicina ad un centro di PMA.

Il primo colloquio

Durante il primo colloquio preconcezionale lo specialista ginecologo raccoglie tutte le informazioni sulla coppia: fattori di rischio, l’età dei partner, gli eventuali esami già in possesso, i mesi di ricerca della prole. Ciò consente allo specialista di valutare la situazione clinica complessiva della coppia e di pianificare l’iter diagnostico terapeutico.

Gli esami

Uomini e donne, naturalmente, eseguono esami differenti.
Quelli per la donna, generalmente sono:

  1. Una visita ginecologica con ecografia, per valutare la riserva ovarica e studiare l’apparato genitale interno ed eventuali anomalie ormonali (mediante studio ormonale ed ecografico)
  2. Il Pap-Test
  3. Un tampone cervico-vaginale eseguito mediante tamponi cervicali (di cui uno specifico per Clamydia e tamponi vaginali per la diagnosi di germi comuni, streptococco agalactie, trichomonas vaginalis, gardnerella vaginalis, micoplasma hominis, ureoplasma urealyticum, N. gonorrea)
  4. Esami del sangue per i Markers virali: Anti-HIV-1,2, HBsAg, Anti-HBc, Anti-HCV Ab, Treponema pallidum, toxoplasma, CMV

I partner maschili eseguono:

  1. Le analisi quantitative e funzionali del campione seminale: spermiogramma e spermiocoltura (Clamydia, germi comuni, streptococco agalactie, trichomonas vaginalis, gardnerella vaginalis, micoplasma hominis, ureoplasma urealyticum, N.gonorrea)
  2. Esami del sangue per i Markers virali: Anti-HIV-1,2, HBsAg, Anti-HBc, Anti-HCV Ab, Treponema pallidum, CMV
  3. Se il singolo caso lo richiede, viene eseguita una visita urologica-andrologica

Se già in questa fase l’analisi della documentazione medica fornita si rivelasse chiara ed esaustiva, verrà comunicata alla coppia la eventuale diagnosi di infertilità e la successiva proposta terapeutica.

Oppure, il medico prescriverà gli ulteriori accertamenti ritenuti necessari, che completeranno la cartella clinica in modo da formulare alla coppia una diagnosi e una proposta terapeutica nel corso del secondo colloquio.

Supporto psicologico

Come previsto dalla Legge 40/2004 ogni centro di Procreazione Medicalmente Assistita, dovrebbe poter offrire un supporto psicologico alle coppie.

Il colloquio è caldamente consigliato, per:

  • assistere la coppia prima e durante la procedura;
  • aiutare l’elaborazione del lutto in caso di insuccesso della procedura;
  • sostenere la coppia nella scelta di affrontare altri tentativi o di scegliere strade diverse.

Con il secondo colloquio, la coppia si addentra nelle varie fasi relative alle tecniche proposte, sempre affiancata dallo staff medico specializzato nella medicina della riproduzione.

TECNICHE DI PMA DI I LIVELLO

Inseminazione intrauterina (IUI)

La tecnica IUI consiste nella deposizione del liquido seminale in vari tratti dell’apparato genitale femminile, per facilitare l’incontro del gamete maschile e femminile qualora questo non sia ostacolato da lesioni tubariche o pelviche.

L’obiettivo di questa tecnica è aumentare le probabilità di fecondazione stimolando una crescita follicolare multipla e bypassare il canale cervicale, talvolta sede della causa della sterilità. Inoltre, si mira ad avvicinare i gameti alla sede naturale della fecondazione.

Le indicazioni per l’adozione di questa tecnica sono:

  • Sterilità inspiegata
  • Infertilità maschile di grado lieve-moderato
  • Endometriosi I-II stadio e casi selezionati di III-IV stadio della classificazione AFS (American Fertility Society) in particolare dopo intervento chirurgico
  • Ripetuti insuccessi di induzione della gravidanza con stimolazione dell’ovulazione e rapporti mirati
  • Patologie sessuali e coitali che non hanno trovato giovamento dall’inseminazione intracervicale semplice
  • Fattore cervicale

Sedi dell’inseminazione:

  • in vagina (inseminazione intravaginale);
  • nel canale cervicale (inseminazione intracervicale);
  • nella cavità uterina (inseminazione intrauterina).

La coppia viene esaminata, quindi, preliminarmente sia sotto l’aspetto ginecologico, andrologico ed anche di salute generale.

Condizioni indispensabili per effettuare la tecnica IUI sono dunque:

  • Pervietà tubarica
  • Cavità uterina esente da patologie
  • Presenza di un adeguato indice di fertilità maschile richiesto per l’attuazione delle tecniche summenzionate
  • Età della partner femminile non superiore ai 43 anni

TECNICHE DI PMA DI II LIVELLO

Le tecniche di secondo livello prevedono che la fecondazione dell’ovocita avvenga al di fuori del corpo umano e presentano una maggiore invasività.

Fase della stimolazione ormonale.

 E’ prevista una fase iniziale della durata di circa 15 gg di stimolazione, con somministrazione di farmaci e relativo monitoraggio ecografico ed ormonale.

L’obiettivo è di indurre una crescita follicolare multipla, per avere un congruo numero di ovociti da fecondare e conseguentemente di embrioni.  Esistono differenti tipologie di protocolli di stimolazione: lungo , corto, mild, Dual stim, scelti in base alla situazione clinica della paziente e la diagnosi effettuata.

I farmaci utilizzati possono essere  diversi: se necessaria la sincronizzazione per la stimolazione ovarica si utlizzano preparati estroprogestinici, (pillola anticoncezionale), il citrato di clomifene (un antiestrogeno) le gonadotropine (FSH ricombinante alfa/beta/delta, Lh ricombinante, HMG, e la Corifollitropina.

Dopo aver spiegato le modalità di somministrazione si procede al monitoraggio ecografico transvaginale della crescita follicolare, associato ai prelievi ormonali.

A seconda del protocollo utilizzato,  prima o durante la stimolazione si utilizzano dei farmaci analoghi/antagonisti del GnRH onde prevenire o ritardare il prematuro picco di LH endogeno responsabile di un’eventuale ovulazione precoce.

Quando lo sviluppo dei follicoli avrà raggiunto circa i 17-18 mm di diametro sarà indotta la maturazione finale ovocitaria o con gonadotropina corionica o agonista del GnRH, se durante il percorso sono emerse indicazioni differenti.

Fase della raccolta e preparazione del liquido seminale

Il giorno in cui si effettua il prelievo ovocitario si invita il partner alla produzione del liquido seminale, anche se in alcuni casi può essere precedentemente crioconservato, o estratto dal testicolo e/o epididimo tramite recupero chirurgico (Pesa, Tesa). Lo sperma verrà trattato con metodiche atte ad indurre la capacità fecondante degli spermatozoi.

Fase del prelievo ovocitario

Si tratta di una procedura chirurgica di basso livello di invasività in cui si procede all’aspirazione dei follicoli ovarici per il recupero degli ovociti. La procedura viene eseguita con un ago montato sulla sonda transvaginale attraverso una guida da biopsia, sotto guida ecografica.

In questa sede non si tratteranno eventuali complicanze del percorso sia farmacologico che chirurgico femminile/maschile, o della possibilità di crioconservazione dei gameti maschili o femminili.

Fase della inseminazione ovocitaria

Descritta la prima fase comune, gli ovociti vengono inseminati con metodiche diverse, che vediamo qui di seguito.

Fivet

La tecnica Fivet è normalmente scelta in caso di occlusione tubarica bilaterale. In questo caso, si procede con la preparazione del liquido seminale.

Capacitazione liquido seminale con tecniche di PMA

Se il liquido seminale risulta idoneo alla FIV, si procede con la alla fase di inseminazione extracorporea che normalmente avviene nelle vie genitali femminili. Il liquido seminale viene aggiunto alla coltura contenente gli ovociti prelevati in precedenza, procedendo.

Gli ovociti vengono riportati in incubazione per altre 24/48 ore e procederanno nel loro sviluppo effettuando due/tre divisioni cellulari (2, 4, 8 cellule). Se si desidera effettuare il transfer allo stadio di blastocisti, gli embrioni rimarranno fino alla trasformazione in blastocisti (giorni utili: +5, +6, +7).

ICSI (Iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo)

Le indicazioni sono sostanzialmente legate alle caratteristiche del liquido seminale, o alla storia riproduttiva della coppia intesa come pregressi fallimenti di FIV.

Mediante osservazione al microspopio viene selezionato lo spermatozoo ritenuto idoneo e microiniettato all’interno dell’ovocita. Questo viene prima decumulato ossia vengono asportate le cellule del cumulo ooforo, circa due ore dopo il prelievo, in modo da ottenere una valutazione realistica della morfologia ovocitaria e maturità nucleare. Normalmente solo gli ovociti maturi in Metafase II, con evidente corpuscolo polare, vengono considerati idonei ed utilizzati.

Fase dello sviluppo embrionario

Circa 18 ore dopo l’inseminazione, l’embriologo valuterà al microscopio l’avvenuta fertilizzazione – siamo allo stadio di zigote – che, se avvenuta in modo regolare, evidenzierà la presenza di due pronuclei e si proseguirà con il monitoraggio della coltura ad intervalli regolari.

Se venisse evidenziata un’anomalia della fertilizzazione che porti allo sviluppo di un embrione non compatibile con la vita post natale, l’equipe comunicherà alla coppia l’anomalia dello stesso il cui sviluppo verrà seguito fino al suo naturale estinguersi in accordo alla normativa vigente.

Dopo ulteriori 24 ore si valuteranno lo sviluppo embrionario, il numero di blastomeri, se simmetrici o no, e la percentuale di frammenti prodotti.

Al massimo, la coltura viene prolungata fino a 120 ore, ossia fino allo stadio di blastocisti la cui valutazione si basa sempre su criteri morfologici (Massa cellulare interna, trofoectoderma). In casi selezionati e precedentemente discussi, è questa la fase in cui viene eseguita la biopsia embrionaria per la Diagnosi Genetica pre-impianto.

Normalmente si propone di proseguire la coltura fino allo stadio di blastocisti in base al numero di embrioni evolutivi in day 2 e relativa morfologia.

Transfer: può essere effettuato al giorno +2 (48 ore) con embrioni a 2/4 cellule; a giorno +3 (72 ore) con embrioni a 6/8 cellule; raramente a giorno +4 (96 ore) allo stadio di morula; a giorno +5, (> 120 ore) con embrioni allo stadio di blastocisti. A transfer eseguito, ci si accerta che non vi siano rimasti embrioni adesi alle pareti del catetere utilizzato.

Fase dell’embriotransfer

Come già indicato tra i 2/5 gg dal prelievo ovocitario si esegue il trasferimento degli embrioni utilizzando un catetere transcervicale. Secondo le principali Società Scientifiche, il Gold standard è il trasferimento di 2 embrioni, per ottenere una gravidanza.

Il numero viene deciso preventivamente dal medico in accordo con la coppia nel rispetto della vigente normativa.

Se al 5 giorno ci fossero embrioni sovrannumerari potranno essere crioconservati.

 

Riassunto delle fasi in precedenza descritte

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Le Fasi della PMA

Le terapie a supporto della infertilità maschile esistono, sono molte e vanno ritagliate specificamente sul paziente.

Ma partiamo dall’inizio: qual è la differenza tra subfertilità e infertilita? Come si arriva alla diagnosi? E i trattamenti disponibili sono diversi nei due casi?

Ne abbiamo parlato con il Dottor Massimiliano Timpano, urologo.

Qual è la differenza tra subfertilità e infertilità maschile?

La differenza tra infertilità e subfertilità maschile è un concetto astratto. Io preferisco parlare di infertilità di coppia, con un fattore maschile e un fattore femminile da considerare.

L’etichetta “infertilità” o “subfertilità” o “ipofertilità” in realtà non altera la gestione di una difficoltà di concepimento. Noi dobbiamo parlare di difficoltà di concepimento in una coppia che dopo un anno di rapporti sessuali non protetti non è riuscita ad avere una gravidanza. Poi, che si tratti di ipofertilità o infertilità grave la sostanza non cambia molto. Infatti, l’iter diagnostico le proposte terapeutiche che potremo fare non cambiano sostanzialmente in base all’etichetta. Non possiamo ragionare solo “a protocolli”, ma dobbiamo orientare i trattamenti nell’ambito specifico della coppia che abbiamo davanti e contestualizzarli nella loro storia.

La diagnosi

Per diagnosticare un’infertilità, è sempre opportuno partire da una visita andrologica, che valuti anche la storia clinica del paziente e il suo sviluppo infantile e puberale e l’eventuale esposizione a fattori di rischio sia professionali che ambientali. La visita è fondamentale anche per ricercare quelle patologie genitali asintomatiche che possono incidere sulla fertilità maschile.

A seguire verranno fatti degli esami strumentali, a partire dall’esame seminale, eventualmente integrato da una ecografia genitale e, se opportuni, esami del sangue per verificare gli assi metabolici che garantiscono il funzionamento di base del testicolo.

Le terapie a supporto dell’infertilità maschile

Sono essenzialmente di due tipi: ormonali e non ormonali.

Le terapie ormonali sono quelle in cui nell’uomo esiste una carenza di tipo ormonale verificata con gli esami del sangue. Questa carenza si va a correggere con una terapia specifica. Possono essere terapie che fanno aumentare la quota endogena di testosterone oppure terapie a base di FSH, cioè ormoni che partecipano al benessere e al buon funzionamento dei testicoli nella produzione degli spermatozoi.

Le terapie non ormonali si basano sull’utilizzo degli integratori. Spesso i pazienti ne banalizzano ruolo ed efficacia, in realtà ne esistono diversi tipi, che possono agire a diverso titolo nella maturazione degli spermatozoi.

L’unico aspetto “critico” delle terapie per l’infertilità maschile è il fattore tempo. Il motivo è semplice: il ciclo di maturazione degli spermatozoi all’interno del testicolo dura all’incirca tre mesi quindi, da quando la terapia inizia, darà i primi segni di efficacia entro quel termine.

I timori più frequenti dei pazienti

I timori più frequenti dei pazienti per le terapie proposte per la fertilità maschile sono sostanzialmente due: gli effetti collaterali e le tempistiche di efficacia.

Hanno paura che ci possano essere delle interferenze con il metabolismo ormonale, quindi aumento di peso, cambio di umore, conseguenze sulla potenza sessuale o sull’erezione. In realtà le terapie ormonali utilizzate nel maschio infertile (FSH nella maggior parte dei casi) non hanno sostanzialmente effetti collaterali perché intervengono su assi metabolici che partecipano unicamente alla maturazione di spermatozoi. Gli integratori, dall’altro lato, non solo non vanno a dare problemi ma possono migliorare anche la tonicità muscolare e lo stato di benessere generale dell’individuo.

In merito alle tempistiche, invece, si tratta di terapie necessariamente lunghe. Alcune persone fanno fatica ad accettare questo aspetto, soprattutto se la partner femminile ha un’età già avanzata dove il fattore tempo conta molto.

Le rassicurazioni per i pazienti

Le rassicurazioni che mi sento di dare ai pazienti che affrontano dei cicli di terapia per l’infertilità maschile sono anzitutto che i farmaci utilizzati sono assolutamente ben tollerati, con scarsissimi effetti collaterali. Quindi, bisogna affrontare queste terapie con fiducia, quasi dimenticandosi di fare una terapia e integrarla nelle abitudini di vita.

Curare il proprio stile di vita è fondamentale! La fertilità maschile, infatti, risente molto di abitudini scorrette come lo stress, il fumo, l’alcol.

Quindi raccomando fortemente di impegnarsi nel tenere uno stile di vita il più possibile sano, con un’alimentazione equilibrata, con la pratica di attività fisica anche leggera ma regolare. Ormai sappiamo che sono molte le sostanze che possono intervenire a vario titolo nella maturazione degli spermatozoi e quindi sulla capacità riproduttiva. Cosa possiamo fare? Cerchiamo di assumere quelle che hanno un impatto positivo ed evitiamo quelle che interferiscono in modo negativo.

L’azoospermia, un tempo veniva definita sterilità. Oggi non è più così, non sempre. Vi sono tecniche chirurgiche che consentono il recupero degli spermatozoi, per procedere alla fecondazione con le tecniche di procreazione assistita. I pazienti, oltre alla diagnosi hanno in comune molti dubbi e timori.

Facciamo chiarezza sulla azoospermia con il Dottor Massimiliano Timpano, specialista in urologia.

Cos’è l’azoospermia

L’azoospermia è tecnicamente l’assenza di spermatozoi nel liquido seminale di un maschio. È quella che un tempo si definiva sterilità, cioè l’impossibilità di avere una gravidanza.

L’azoospermia si divide in due categorie: la cosiddetta forma ostruttiva e la forma non ostruttiva. Nella forma ostruttiva il testicolo funziona bene ma la via di trasporto verso l’esterno di ciò che viene prodotto è assente o ostruita. Nelle forme non ostruttive di azoospermia il testicolo lavora poco e male e di conseguenza fa maturare pochissimi spermatozoi.

Le tecniche chirurgiche

Per far fronte ad una azoospermia si ricorre a tecniche cosiddette di recupero chirurgico degli spermatozoi. Dobbiamo andare all’interno del testicolo o della via seminale per cercare degli spermatozoi.

Nelle forme ostruttive è possibile eventualmente anche ricanalizzare la via seminale. Nel caso in cui ci siano delle ostruzioni dimostrabili della via seminale (il dotto deferente, cioè il tubo che collega il testicolo all’esterno), si può tentare una ricostruzione microchirurgica della via. Gli interventi di ricanalizzazione microchirurgica si chiamano vasovasostomia o epididimovasostomia.

Ad esempio, dopo una vasectomia cioè una interruzione del dotto deferente a scopo sterilizzante, si può idealmente ricanalizzare la via con un intervento microchirurgico che ripristina la continuità di questo dotto.

Tra le cause di ostruzione delle vie genitali potrebbero esserci le infezioni, che hanno creato tra l’epididimo e il dotto deferente dei “tappi”, che impediscono agli spermatozoi di fuoriuscire.

Nelle forme non ostruttive, invece, la via seminale è assolutamente integra perciò si ricorre ad una esplorativa microchirurgica del testicolo. Con questa tecnica si vanno a cercare delle aree particolarmente mature dove è possibile una spermatogenesi ancora conservata.

Questi prelievi vengono dati al biologo della riproduzione e, nel caso in cui gli spermatozoi vengano reperiti, possono venire congelati per essere successivamente utilizzati in tecniche di fecondazione assistita.

Le tecniche non chirurgiche

Esistono poi anche delle tecniche non chirurgiche di recupero spermatozoi. Ad esempio, nelle forme chiaramente ostruttive si può ricorrere a delle estrazioni percutanee di spermatozoi, cioè senza un taglio sullo scroto.

Attraverso una puntura si possono aspirare gli spermatozoi dall’epididimo o dal testicolo stesso con un’anestesia locale. In questo caso, il tempo operatorio e il discomfort per il paziente sono molto minori.

I timori più frequenti e le rassicurazioni per i pazienti

I timori maggiori di un paziente azoospermico sono quelli fondamentalmente legati al concetto della sterilità, cioè dell’impossibilità di riuscire ad avere un figlio geneticamente suo.

Tuttavia, la rassicurazione che deve essere fatta è che oggi con le tecniche di fecondazione assistita e il recupero degli spermatozoi l’azoospermia non è considerato un capolinea come poteva succedere 30-40 anni fa.  È certamente una situazione difficoltosa, complessa, che necessita di un trattamento chirurgico, che in moltissimi casi però porta ancora alla gravidanza attraverso una fecondazione assistita e quindi poi ad avere un bimbo in braccio.

 

 

 

Preservare la fertilità sia femminile sia maschile oggi è possibile, grazie a procedure innovative. Sembra semplice, ma in realtà si tratta di procedure delicate, gestite da professionisti estremamente qualificati nell’ambito della medicina della riproduzione. Il percorso terapeutico per poter prelevare gli ovociti della donna, ad esempio, prevede alcuni step.

Ne abbiamo parlato con la Prof.ssa Alessandra Andrisani, MD PhD, ObGyn.

La preservazione della fertilità

La preservazione della fertilità è una procedura medica innovativa. É disponibile grazie alle recenti acquisizioni ed ai miglioramenti di competenze nel campo delle tecniche di crioconservazione di materiale biologico. Grazie a questa tecnologia, attualmente è possibile crioconservare i gameti (ovociti e spermatozoi) ed il tessuto gonadico. Il fine è di aumentare la probabilità di ottenere una gravidanza ed esaudire il proprio desiderio di genitorialità nel momento in cui dovessero esservi delle difficoltà ad ottenerla spontaneamente.

Oncofertility e Social freezing

Come la scienza e la medicina possono aiutare le persone a preservare la loro fertilità? Attraverso la “oncofertility” ed il “social freezing”.

Con il termine oncofertility, si intendono le procedure terapeutiche di preservazione della fertilità in donne che sono affette da patologie oncologiche. In senso lato, di tutte le persone affette da quelle patologie che, di per sé o a causa delle cure previste per il loro trattamento, hanno effetti negativi diretti o indiretti sulla fertilità.

Tra le terapie più frequentemente responsabili di danno alla fertilità vi sono: chemioterapia, chirurgia e radioterapia.

Non va dimenticato il tempo necessario per la cura, che comporta un invecchiamento del paziente nell’attesa della completa guarigione.

  • Gli ovociti sono molto sensibili all’azione di alcuni chemioterapici e possono subirne, in relazione al tipo, alla dose e al tempo di utilizzo, una riduzione o perdita irreversibile. Nei casi più gravi, infatti, quando l’entità del danno è a carico di tutte le cellule dell’ovaio, si può instaurare una condizione di “insufficienza prematura della funzione dell’ovaio”. Questa condizione, iatrogena, è caratterizzata da una mancanza di ovociti indispensabili per la riproduzione, con un danno grave, se non irreversibile, sulla fertilità
  • Similmente, la terapia chirurgica per patologie delle ovaie può danneggiarne la funzione, inducendo una drastica riduzione del tessuto sano
  • Infine, anche la radioterapia può danneggiare gravemente e irrimediabilmente la funzione ovarica quando coinvolge la regione della pelvi, dove sono alloggiati gli organi genitali femminili.

Tutti i precedenti trattamenti possono, quindi, comportare una menopausa precoce e, di conseguenza, infertilità.

Quando si parla di “social freezing”, invece, si fa riferimento ad una tecnica di “prevenzione dell’infertilità età-correlata”. Vi si sottopongono in particolare donne che per motivi personali (studio, lavoro, assenza di un partner) vogliono preservare la fertilità e ricercare una gravidanza più avanti nel tempo, quando fisiologicamente sarebbe meno probabile ottenerla.

Crioconservazione degli ovociti: la procedura

La crioconservazione ovocitaria è attualmente la tecnica più utilizzata sia per l’oncofertilità che per il social freezing nella popolazione femminile.

In Italia, in caso di malattia oncologica, viene proposta a tutte le pazienti con un’adeguata riserva follicolare che hanno la possibilità di posticipare il trattamento chemioterapico di 2-3 settimane.

Per poter prelevare gli ovociti della donna, il percorso terapeutico prevede i seguenti step:

  • Stimolazione ovarica controllata alla paziente vengono prescritti farmaci che stimolano la crescita dei follicoli ovarici, allo scopo di ottenere più ovociti possibili e di controllare il momento dell’ovulazione. In particolare, la somministrazione dei farmaci avviene giornalmente e la donna andrà incontro ad una serrata valutazione clinica, ecografica e ormonale. Questa fase dura generalmente 10-15 giorni.
  • Prelievo degli ovociti (Pick-up ovocitario) – tutti i follicoli ovarici cresciuti durante la stimolazione ormonale vengono punti e aspirati con un ago per via trans-vaginale sotto controllo ecografico. All’interno del liquido prelevato dai follicoli si trovano gli ovociti, e il biologo li ricercherà al microscopio. L’intervento chirurgico dura circa 15-20 minuti ed è effettuato in sedazione.
  • Crioconservazione ovocitario – prima della crioconservazione, gli ovociti in adeguata fase di maturazione vengono identificati tramite decoronazione (ovvero rimozione della zona pellucida esterna). Essi verranno poi crioconservati mediante tecnica di vitrificazione con azoto liquido. Riguardo la procedura di crioconservazione, le ultime evidenze supportano l’idea che non vi siano sostanziali differenze tra la qualità degli ovociti crioconservati e quelli freschi. Tuttavia, i dati in letteratura scientifica non sono ancora risolutivi.
  • Scongelamento ovocitario – nel caso in cui la donna decida di utilizzare i propri ovociti per ottenere una gravidanza in un secondo momento, essi verranno scongelati e fecondati in laboratorio con il seme del partner secondo la tecnica di microiniezione dello spermatozoo (ICSI). Attenzione va data al fatto che non tutti gli ovociti crioconservati risultano poi vitali al momento dello scongelamento e, in alcuni casi estremi, tutti gli ovociti scongelati possono non essere vitali.
  • Trasferimento embrionario – nel caso in cui tutti i processi precedenti abbiano portato alla creazione di almeno un embrione vitale, è possibile giungere infine al transfer dell’embrione. Tale procedura è ambulatoriale e prevede unicamente una adeguata preparazione endometriale (in ciclo spontaneo o medicato). Il tasso di successo è dipendente da numerose variabili, ma per una donna di 30 anni, in assenza di fattori genetici o maschili noti, si può attestare intorno al 30%.
Probabilità di successo della crioconservazione degli ovociti

La probabilità di successo di un ciclo di preservazione della fertilità è essenzialmente collegata alla riserva ovarica e, quindi, alla eventuale risposta alla stimolazione ovarica controllata. Ovvero, quanto più le ovaie risponderanno alla stimolazione con la crescita di follicoli, quanti più ovociti verranno potenzialmente crioconservati. E quanti più ovociti la donna avrà, tanto più alta sarà la probabilità di ottenere una gravidanza in futuro.

Generalmente si ritiene che il tentativo di preservazione della fertilità sia andato a buon fine se si congelano almeno 10 ovociti. Tale probabilità, ovviamente, si riduce progressivamente con la riduzione del numero di ovociti recuperati.

La crioconservazione del tessuto ovarico

In alternativa, è possibile ricorrere alla crioconservazione di tessuto ovarico.

La tecnica

La tecnica di crioconservazione di tessuto ovarico non è più considerata sperimentale dall’American Society of Reproductive Medicine nell’ambito adulto dal 2019. Nella popolazione pediatrica, invece, i dati di efficacia sono ancora limitati.  Questa tecnica rappresenta l’unica opzione di preservazione della fertilità, sia per le pazienti prepubere sia per tutte le pazienti in cui non sia possibile la stimolazione follicolare (per controindicazioni mediche o mancanza di tempo).

La crioconservazione di tessuto ovarico richiede, in tempi diversi, due interventi chirurgici (espianto e reimpianto di tessuto ovarico), preferibilmente effettuati tramite chirurgia laparoscopica.

Il reimpianto del tessuto ovarico

Comunemente il reimpianto di tessuto ovarico può essere eseguito per promuovere la fertilità quando le pazienti sono pronte a concepire. Il reimpianto può essere ortotopico (si crea chirurgicamente una piccola tasca dove alloggiare il tessuto reimpiantato all’interno dell’ovaio) o eterotopico (più frequentemente a livello dell’avambraccio). In generale, è stato osservato che, dopo il reimpianto, la funzione ovarica riprende tra i 60 e i 240 giorni e può durare fino a 7 anni.

Potenzialmente, il reimpianto ortotopico potrebbe consentire anche la ripresa della funzionalità ovarica e l’insorgenza di una gravidanza spontanea, senza ricorso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita.

Esiste una legittima preoccupazione per quanto riguarda la potenziale reintroduzione di cellule tumorali in seguito a trapianto di tessuto ovarico in pazienti oncologiche. Per le conoscenze attuali, relativamente al rischio di contaminazione è possibile solo stratificare le neoplasie come ad alto, medio o basso rischio di colonizzazione del tessuto ovarico da parte delle cellule neoplastiche e quindi è possibile dare solo un’indicazione generica sulla sicurezza del reimpianto del tessuto ovarico.

La fertilità non è eterna. Alzi la mano chi non lo sa… Spesso, però, ce ne rendiamo conto veramente quando è già compromessa. Eppure, qualcosa possiamo fare a tutela della nostra fertilità.

Ne parliamo con la Prof.ssa Alessandra Andrisani, MD PhD, ObGyn.

I dati dell’ISS

Dati pubblicati nell’ultimo resoconto dell’ISS evidenziano come la sterilità sia una patologia che oramai ha acquisito le dimensioni di un vero e proprio problema sociale, che interessa circa il 20% della popolazione in età fertile nel mondo. Vale la pena ricordare che, solo nel nostro paese, circa il 3% delle nascite avviene grazie ai trattamenti di Procreazione Medicalmente Assistita.

La Tutela della Salute riproduttiva è stata addirittura oggetto di una campagna del Ministero della Sanità. Nel 2015, infatti, ha strutturato un piano finalizzato ad informare i cittadini sul ruolo della fertilità nella loro vita, fornire assistenza sanitaria qualificata per difendere la fertilità (interventi di prevenzione e diagnosi precoce), preservare la fertilità naturale dei soggetti e sviluppare nelle persone la conoscenza del “funzionamento della fertilità” così da poterla utilizzare scegliendo di avere un figlio consapevolmente ed autonomamente.

Il razionale della preservazione della fertilità

In questo contesto, il razionale della preservazione della fertilità si sviluppa in due possibili scenari:

  • La tutela della salute riproduttiva, intesa come prevenzione, in pazienti affetti da una patologia oncologica, cronica e/o che necessiti di cure tempestive, con un impatto diretto o indiretto sulla funzionalità del sistema riproduttivo, che possono ritardare o affliggere la ricerca di una futura gravidanza (in particolare malattie oncologiche, malattie autoimmuni che richiedano l’uso di farmaci chemioterapici, endometriosi…).
  • La tutela della fertilità per quelle donne che per motivi personali (studio, lavoro, assenza di un partner stabile…) non desiderino immediatamente una gravidanza ma desiderino comunque garantirsi una ragionevole probabilità di poter realizzare in futuro il loro progetto di famiglia. Tale condizione prende il nome di preservazione della fertilità per motivi sociali o “social freezing”.
Il ruolo dell’età della donna

Tutta la letteratura scientifica è oramai concorde nell’affermare che l’età, in particolare per la donna, si associ ad una progressiva perdita del potenziale riproduttivo. Infatti, il livello di fertilità della donna raggiunge l’apice tra i 20 e i 27 anni. Dopo i 35 anni, invece, si manifesta un netto declino nella qualità delle cellule uovo.

Sebbene la tecnologia medica abbia reso possibile la gravidanza a donne di quarant’anni e più (persino di 50), si tratta, in generale, di gravidanze in cui si è fatto ricorso a ovuli donati da donne molto più giovani. Questo fenomeno è estremamente fuorviante perché agli occhi della popolazione generale, una donna resta fertile in misura normale fino ad età in cui, nella realtà, è altamente improbabile l’ottenimento di una gravidanza spontanea, o quantomeno con i propri ovociti.

Per dare un’idea più concreta, si stima che la probabilità di concepimento quando i partner di una coppia sono coetanei e dopo un anno di rapporti sessuali non protetti sia: a 20 anni il 90%, a 30 anni il 70%, a 35 anni il 55%, a 40 anni il 45% e a 45 anni il 6%. A di sopra di questo limite di età, le gravidanze spontanee o con ovociti della donna sono aneddotiche.

Anche la fertilità maschile è età-dipendente?

Non solo la fertilità femminile è età-dipendente, ma anche quella maschile. L’età, infatti, gioca un ruolo chiave anche per il futuro papà. Stando ai risultati dello Studio Nazionale Fertilità promosso dal Ministero della salute e coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità, ben nove persone su dieci ignorano questa importante informazione. Inoltre, non sono consapevoli del fatto che se l’uomo ha superato i 35 anni di età, potrebbe incontrare delle difficoltà nel diventare padre. Dai 30 anni in poi il calo dell’ormone testosterone è pari all’1% all’anno.

La produzione fisiologica di spermatozoi prosegue per tutta la vita dell’uomo, dalla pubertà alla vecchiaia, ma è soggetta a un calo naturale, parallelamente all’invecchiamento. Purtroppo però molti maschi non lo sanno e pensano, sbagliando, che il loro potenziale riproduttivo sia immutabile per sempre.

Secondo uno studio dell’ISS pubblicato dal Ministero della Salute, solo il 5% tra più di 20000 persone ascoltate, è risultato consapevole che l’orologio biologico femminile subisce un pesante impatto già dopo i 30 anni, mentre il 27% ritarda questo momento di 10 anni o più.

La stessa mancanza di consapevolezza riguarda anche il sesso maschile. Ben pochi sanno che l’età gioca un ruolo importante anche per la fertilità maschile: per 4 giovani studenti dell’università su 10 l’orologio biologico maschile non esiste affatto, il 10% dichiara di non saperlo, la quota restante attribuisce alla fertilità maschile tempi più lunghi.

La fertilità non è eterna e va tutelata

In questo scenario come comportarsi se si desidera realizzare il proprio progetto di famiglia?

  1. È importante acquisire la consapevolezza che la fertilità sia maschile che femminile non è eterna, bensì è fortemente correlata con l’età, per cui l’ideale sarebbe cercare una gravidanza prima del compimento dei 35 anni. Oltre a questo, è fondamentale la “Tutela della salute Riproduttiva”: è cioè importante acquisire le conoscenze e la consapevolezza che corrette abitudini e stili di vita sono fondamentali per salvaguardare il nostro potenziale riproduttivo.
Tutelare la salute riproduttiva: qualche consiglio
  • Alimentazione corretta – Una corretta alimentazione fin dalla prima infanzia ed un adeguato peso corporeo si associano ad una migliore fertilità. È oramai noto che nella donna l’obesità si associa ad alterazioni del ciclo mestruale fino alla completa assenza di ovulazione con conseguente amenorrea, e spesso anche ad un aumentato rischio di aborti; nell’uomo invece si associa ad una riduzione dei livelli di testosterone ematico e ad alterazioni del liquido seminale. Una riduzione di peso corporeo di almeno il 6% sembra determinare nel 70% dei casi un recupero ottimale della fertilità. Danni analoghi all’obesità sono quelli dovuti ad una eccessiva magrezza.
  • Sessualità responsabile – Anche banali infezioni, se trascurate, possono comportare conseguenze negative a lungo termine sulla fertilità. Un atteggiamento responsabile verso la sessualità, e l’utilizzo di contraccettivi di barriera come il profilattico può aiutare a prevenire tali condizioni. Inoltre, sottoporsi a controlli ginecologici periodici e l’esecuzione del PAP test sono strumenti in grado di garantire una diagnosi precoce e la cura tempestiva di patologie infettive a rischio per il sistema riproduttivo.
  • Uso e abuso di alcol e sostanze stupefacentiInfine, bisogna ricordare che anche l’alcol e le sostanze stupefacenti sono fattori di rischio capaci di influenzare negativamente la salute sessuale e riproduttiva di un individuo. I cannabinoidi possono interferire con l’impianto degli embrioni e la motilità degli spermatozoi. Il consumo eccessivo di alcol, nella donna, altera i meccanismi dell’ovulazione e dello sviluppo ed impianto dell’embrione; nell’uomo, invece, danneggia i testicoli, riduce i livelli di testosterone e danneggia la maturazione degli spermatozoi.
  • Attività fisica – Lo sport, se praticato con equilibrio e costanza, è utile a garantire un buono stato di salute generale e riproduttiva. Tuttavia, sia l’eccessiva sedentarietà, sia un’attività fisica troppo intensa, possono alterare l’assetto ormonale e riproduttivo sia maschile che femminile.

Nella PMA, la ricettività endometriale e l’impianto dell’embrione sono due aspetti fondamentali. Una delle prospettive meno conosciute è il punto di vista del biologo.

Abbiamo chiesto di parlarcene alla Dottoressa Nicoletta Maxia, biologa, embriologa da 30 anni, specializzata in Genetica Medica.

PMA e ricerca scientifica

Uno degli aspetti più interessanti e nevralgici nel percorso della procreazione medicalmente assistita (PMA) è sempre stato quello dell’impianto dell’embrione che viene trasferito nell’utero materno.

Per un team di professionisti che si occupa di pma, oltre alla pratica clinica quotidiana dovrebbe essere al pari importante anche la ricerca. L’impianto dell’embrione, infatti, andrebbe trattato come oggetto di studio, soprattutto personalizzandolo.

Studio della ricettività endometriale

Alcuni studi di citomorfologia all’università di Cagliari sono stati determinanti per comprendere meglio la morfologia endometriale durante le fasi del ciclo mestruale della donna. Tali studi sono stati condotti analizzando il tessuto d’impianto con la tecnica della microscopia elettronica (SEM).

In base a tale esperienza di ricerca è mia opinione che nel gruppo di pazienti con ripetuti fallimenti bisognerebbe studiare e personalizzare il timing o finestra d’impianto. Ritengo, infatti, che sia preferibile trasferire gli embrioni solo dopo aver determinato le 48 h circa o comunque avvicinarsi al migliore stadio di ricettività per la singola paziente.

Nel 2013 tali studi hanno portato alla realizzazione di un brevetto di cui sono inventrice.[1]

Il ruolo dei pinopodi

I pinopodi sono particolari “formazioni” cellulari che rivestono la superficie più esterna dell’endometrio. Lo studio dei pinopodi è un valido metodo biologico per la valutazione della recettività uterina: in che modo? Determinandone il grado di sviluppo (estroflessione) e la quantità presente.[2]

Dall’analisi dei pinopodi, la letteratura suggerisce che ci sia una correlazione fra:

  • numerosità dei pinopodi, massima estroflessione e maggiori gravidanze ottenute
  • viceversa, pazienti con ripetuti fallimenti e incapacità dell’endometrio a produrre i pinopodi.

La mia esperienza biologica consiste nello studio citomorfologico del ciclo ovarico femminile, attraverso sia un microscopio elettronico sia un invertoscopio a forti ingrandimenti a fresco (6600x).

Le fasi

Dalla fase follicolare all’ovulazione e successivamente la preparazione all’impianto con la fase luteale si caratterizzano attraverso lo sviluppo dei pinopodi.

  • Inizialmente, l’endometrio si presenta con un’esplosione di numerosi microvilli più o meno sviluppati. I microvilli creano delle “infiorescenze”.
  • Man mano che si arriva al momento ovulatorio, tali microvilli si retraggono facendo affiorare delle strutture tondeggianti (pinopodi iniziali. Ultimata l’ovulazione, i pinopodi aumentano maggiormente di numero ed estroflessione, fino a raggiungere un “PLATEAU” che definisce la migliore finestra d’impianto dell’embrione all’utero materno.
  • Da questo momento in poi, i pinopodi iniziano una debole involuzione fino ad andare in apoptosi. Ciò determina la rottura apicale delle cellule esitando successivamente in ciclo mestruale se la gravidanza non si è instaurata.
Le immagini

Queste foto di microscopia elettronica (SEM) mostrano la ciclicità uterina endometriale

L'inizio del ciclo L’inizio del ciclo

 

progetto iside inizio-della-fase-follicolare L’inizio della fase follicolare

 

La massima espressione pinopopdi La massima espressione dei pinopodi (migliore finestra di impianto)

Come calcolare il giorno del pick-up ovocitario?

Dal punto di vista biologico, l’analisi dei pinopodi consente di calcolare il giorno del pick-up ovocitario. Attraverso il prelievo di endometrio (leggera pipelle) effettuato il giorno del pick-up (mentre la paziente dorme, sotto anestesia) si stabilisce in che fase si trova e quale sarebbe il timing più idoneo per il transfer dell’embrione mantenuto in coltura.

Questa analisi è fondamentale nei casi di ripetuti fallimenti nell’impianto ma può essere proposta anche in un ciclo spontaneo (in occasione di un transfer da embrione crioconservato) non stimolato. In questo caso, la pipelle viene eseguita in fase ovulatoria. Naturalmente va esclusa la possibilità di una gravidanza possibile in atto.

Ogni paziente ha la sua migliore finestra di impianto

La valutazione della migliore finestra d’impianto va assolutamente fatta per la singola paziente. Occorre tenere presente che se si volesse trasferire per la stessa paziente su un ciclo stimolato, bisognerebbe anticipare di 24 h ore la finestra d’impianto e quindi il trasferimento dell’embrione (dati di letteratura).

In aggiunta, si potrebbe anche unire la valutazione del dosaggio del progesterone dal punto di vista endocrinologico.

Quanto descritto potrebbe essere considerato un valido metodo per stabilire con maggiore attendibilità la giusta “implantation window”, per poter trasferire l’embrione nell’utero materno nel momento di massima recettività.

L’obiettivo, naturalmente, anche per il biologo, è aumentare la percentuale di gravidanza attraverso le tecniche di procreazione medicalmente assistita.

[1] (nicoletta maxia patent)

[2] Nikas and Aghejanova et al, 2002.