Il progesterone è un ormone che ha un ruolo specifico e fondamentale nella regolazione del ciclo endometriale, nell’impianto dell’embrione e nella progressione della gravidanza. Per le pazienti che stanno svolgendo un percorso di PMA e si preparano al transfer dell’embrione in utero, è necessario che i livelli di progesterone siano adeguati a preparare ed ottimizzare l’endometrio.
Ce ne parla il Dottor Paolo Giardina, specialista in ginecologia e ostetricia presso l’Unità Clinica di Ginecologia Ostetricia e Medicina della Riproduzione dell’I.R.C.C.S. Ospedale San Raffaele di Milano.
Cos’è il Progesterone?
Il Progesterone è un ormone steroideo, derivato dal colesterolo e prodotto dalla corticale surrenalica e dall’ovaio. Esso è fondamentale nella regolazione del ciclo endometriale e, successivamente, nell’impianto dell’embrione e nella progressione della gravidanza.
Viene utilizzato in molteplici ambiti della Ginecologia e dell’Ostetricia: contraccezione, terapia ormonale sostitutiva in menopausa, supporto del I trimestre di gravidanza e prevenzione dell’aborto spontaneo, prevenzione del rischio di parto pretermine, trattamento delle iperplasie endometriali.
Cosa succede durante il ciclo endometriale?
L’endometrio è un tessuto dinamico che, in risposta all’ambiente steroideo prevalente, estrogenico o progestinico, va incontro a caratteristiche modificazioni cicliche con frequenza mensile.
Estrogeni e progesterone regolano l’espressione di una cascata di fattori locali cruciali per il verificarsi della mestruazione nel ciclo mestruale e per l’impianto dell’embrione nel ciclo fertile. Essi vengono prodotti dall’ovaio, pertanto il ciclo endometriale è strettamente correlato al ciclo ovarico.
All’inizio del ciclo, grazie allo stimolo dell’ormone FSH, prodotto dall’ipofisi, all’interno dell’ovaio inizia a crescere un unico follicolo, chiamato dominante, che inizia a produrre progressivamente estrogeni, i quali hanno attività trofica sull’endometrio, che inizia a crescere.
In media al 14° giorno del ciclo avviene l’ovulazione: il follicolo si rompe, rilasciando l’ovocita. Il follicolo residuo viene chiamato corpo luteo, il quale è a tutti gli effetti una ghiandola endocrina, che produce Progesterone. La fase del ciclo mestruale conseguente alla formazione del corpo luteo viene chiamata “fase luteale”.
L’aumento di progesterone crea delle modificazioni strutturali e vascolari sull’endometrio, che lo rendono consono all’eventuale impianto dell’embrione nel ciclo fertile e che determinano quella che viene chiamata finestra di impianto endometriale.
In caso di impianto dell’embrione e di gravidanza evolutiva, il ruolo del corpo luteo nella produzione di progesterone sarà svolto dalla placenta, che si formerà completamente solo alla fine del I trimestre di gravidanza.
In caso di mancato impianto, il corpo luteo viene riassorbito e il successivo calo del progesterone provoca un processo infiammatorio a livello dell’endometrio, che si sfalda, dando luogo alla mestruazione.
Perché aggiungere il Progesterone nella fase luteale dello stimolo in PMA?
La fase luteale è la fase post-ovulatoria, in cui il corpo luteo neoformato inizia a produrre Progesterone, per indurre i cambiamenti endometriali necessari ad accogliere l’embrione e favorirne l’impianto.
Nel momento in cui le pazienti che stanno svolgendo un percorso di PMA si preparano al transfer dell’embrione in utero, è necessario che i livelli di progesterone siano adeguati a preparare ed ottimizzare l’endometrio.
Tuttavia, la stimolazione ormonale dei follicoli antrali, l’induzione farmacologica dell’ovulazione multipla e il pick-up ovocitario in corso di fecondazione in vitro possono alterare la fase luteale e quindi la produzione di progesterone.
Pertanto, nella maggior parte dei Centri di fecondazione Assistita si raccomanda l’assunzione di Progesterone nella settimana antecedente al transfer embrionario, come supporto della fase luteale.
Il progesterone può essere assunto sia per via orale, sia per via vaginale (creme o ovuli), sia per via intramuscolare o sottocutaneo.
Solitamente il giorno del trasferimento embrionario viene fatto un prelievo ematico per saggiare i livelli sierici di progesterone ed estrogeni, al fine di regolare la somministrazione ormonale in caso di deficit di uno dei due o di entrambi.
In caso di positività delle beta-HCG e di gravidanza evolutiva, il supporto progestinico deve essere continuato almeno fino alla 8°-10° settimana di gestazione, quando la produzione di progesterone da parte della placenta sarà sufficiente.
Frozen Embryo Transfer
Nei cicli di trasferimento di un embrione o di una blastocisti precedentemente crioconservati, si può procedere alla preparazione endometriale o su ciclo naturale o su ciclo medicato.
Il ciclo naturale viene proposto alle pazienti che solitamente hanno cicli regolari con ovulazione tutti i mesi. In queste pazienti vengono sfruttati gli estrogeni e il progesterone prodotti dal ciclo ovarico naturale, senza supplemento esterno.
Nel ciclo medicato invece, proposto nelle fecondazioni da ovodonazione oppure nelle pazienti con cicli anovulatori, il ciclo ovarico viene sostituito da un supplemento ormonale esterno, che mima quella che sarebbe stata la produzione ormonale dell’ovaio.
In questi casi il progesterone non funge da supporto del corpo luteo, che non viene prodotto, ma da vera e propria terapia sostitutiva della fase luteale.
Il progesterone in gravidanza
Come sottolineato, il progesterone è un ormone fondamentale non solo per l’impianto di una gravidanza, ma anche per la sua evoluzione.
Nelle fasi di impianto, sistema immunitario materno riconosce il feto come estraneo e tenta di rigettarlo.
È stato dimostrato come il progesterone svolga un ruolo immunomodulatore sul feto da parte della madre, prevenendo questa evenienza e pertanto, il rischio di fallimento di impianto o di aborto spontaneo.
Il progesterone risulta importante anche nelle fasi successive della gravidanza, avendo un ruolo miorilassante e antinfiammatorio, che permettono di prevenire l’eventuale insorgenza di contrazioni uterine premature e la rottura prematura delle membrane amnio-coriali, prevenendo il rischio di aborto del II trimestre e di parto pretermine.
Lo spermiogramma sembra apparentemente un esame banale, invece va fatto con molta attenzione e professionalità, da laboratori specializzati.
Ne parliamo con il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.
Gli spermiogrammi sono tutti uguali?
Molte volte la coppia porta degli esami di dubbia interpretazione perché vengono eseguiti in laboratori che non sono abituati a eseguire esami di questo tipo. Spesso, quindi, i valori di riferimento che sono completamente errati, ad esempio alcuni spermiogrammi indicano che la morfologia è normale quando si supera il 90%, questo deve farci escludere l’attendibilità dell’esame.
I parametri da considerare
I parametri da considerare sono essenzialmente:
il volume, che deve essere compreso tra 2 e 4 mm. Una riduzione del volume al di sotto di 1 mm di 1 ml in genere indica una possibile ostruzione o sub-ostruzione o assenza dei deferenti; un eccesso di volume invece può indicare un sospetto di prostatite
il PH, che in genere si mantiene tra 7,4 e 7,8. Una variazione dell’acidità o dell’alcalinità può indicare la presenza di un’infezione o l’assenza delle vescicole seminali
la viscosità che, quando è aumentata è spesso segno di anomalie prostatiche, di flogosi eccetera
il numero di spermatozoi, che viene considerato normale se è superiore a 20 milioni per ml. In caso contrario si parla di oligospermia quando il numero è inferiore
la motilità, della quale solitamente si considerano i valori alla prima e alla seconda ora. È importante anche considerare la motilità progressiva la motilità in loco che, spesso, dipendono dalle alterazioni strutturali dello spermatozoo stesso. L’astenospermia è un’anomalia della motilità degli spermatozoi
la morfologia, che la WHO World Health Organization definisce ottimale quando è superiore al 14%. Kruger, invece, secondo stricta criteria, indica esattamente quanti devono essere gli spermatozoi perfetti. Una morfologia Kruger del 4% ci indica già un esame che va abbastanza bene per cui possiamo considerarlo normale. La teratospermia è un’anomalia della morfologia
la quantità di cellule rotonde, che in genere sono oltre 2 milioni che indicano un sospetto di infezione. In questi casi si esegue una spermiocoltura
Il test di capacitazione
I parametri indicati sopra sono fondamentali, ma lo spermiogramma non è completo senza il test di capacitazione.
Questo test, che si esegue solo in laboratori specialistici, porta a una selezione degli spermatozoi migliori secondo gradienti di densità, secondo varie tecniche di selezione. Il risultato fiale indicherà gli spermatozoi mobili progressivi:
quando questo numero è al di sotto di 2-3 milioni l’indicazione spesso è soltanto PMA di II livello, quindi FIVET o ICSI;
quando il valore è compreso fra 3 e 6-7 milioni si può intervenire con una inseminazione;
quando il valore supera i 7-8 milioni si parla di normospermia e si può quindi indirizzare la coppia semplicemente verso dei rapporti programmati.
La coppia infertile è di base una coppia fragile. È fragile perché realizza, dopo anni di tentativi, che qualcosa che per alcune coppie si realizza in modo semplice e spontaneo per loro diventa una problematica quasi insormontabile. Per queste persone la presenza dello psicologo nel percorso di PMA è molto importante. Affinché il suo supporto sia incisivo, deve essere uno psicologo abituato a gestire queste problematiche, con un approccio concreto, che lavori coordinandosi con il ginecologo.
Ce ne parla il Dottor Carlo Torrisi,ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.
L’approccio alla coppia
Già dal primo colloquio il medico di PMA deve ascoltare e proporre un supporto psicologico. Soprattutto, deve sapere come non colpevolizzare i singoli partner mettendo però in evidenza gli aspetti di ognuno che possono essere migliorati. Talvolta questo va fatto davanti all’altro partner: ad esempio, se uno dei due è fumatore, quindi pratica un comportamento che influisce sulla fertilità, è necessario che insieme trovino il modo di migliorare questo aspetto della fertilità di coppia.
La disponibilità del ginecologo anche al primo incontro, quindi, è importante, anche per chiarire tutti questi aspetti non strettamente “tecnici”, ma che possono influire sull’andamento del percorso di PMA.
Per le coppie infertili l’accettazione di aver bisogno di un trattamento di PMA è molto difficile. Allo stesso modo, anche accettare un fallimento di impianto risulta molto complicato.
Anche in questi casi il supporto dello psicologo è fondamentale, non solo per esplorare queste problematiche, ma anche per spiegare in che modo si possono risolvere e superare.
Quando uno dei due partner è già genitore
Molto spesso uno dei due partner è già genitore. Anche la coppia che si viene a creare in questo caso è fragile, soprattutto se la donna ha un’età superiore ai 40 anni, quindi poche possibilità di rimanere incinta. Difficilmente l’aspettativa dell’altro partner verrà soddisfatta e nella mia esperienza clinica il fallimento della PMA porta alla rottura definitiva della coppia stessa.
In questi casi è importante non dare illusioni, essere chiari nello spiegare la tecnica, essere chiari nelle percentuali, essere chiari da subito sull’eventuale indicazione al passaggio alla tecnica eterologa. Sia l’ovodonazione sia la donazione di sperma raramente vengono accettate, soprattutto se uno dei due partner è già genitore.
Il supporto dello psicologo è importantissimo anche in questo caso, per aiutare la coppia a comprendere e valutare la situazione e i possibili scenari.
Una delle problematiche più frequenti nell’ambito dell’infertilità è quella degli aborti ripetuti.
Ne parliamo con il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.
Gli aborti ripetuti
Molti non considerano gli aborti ripetuti come una forma di infertilità, soprattutto se la fecondazione avviene spontaneamente. In realtà, paradossalmente sarebbe meglio che il concepimento non avvenisse, rispetto a un ripetersi di aborti e questo è un concetto che si fa fatica a far capire alle coppie. Nella vita di una donna l’aborto spontaneo non è un evento raro e dal punto di vista clinico non è preoccupante. Spesso si tratta di una selezione naturale, dell’eliminazione di un embrione che non ha possibilità di crescere. L’aborto spontaneo non è colpa di nessuno, anche se talvolta si crede che sia da imputare a qualcosa che la donna ha fatto o non ha fatto.
Aborto o gravidanza biochimica?
Va detto che molto spesso gli aborti ripetuti sono semplicemente delle gravidanze biochimiche, un test positivo, un valore Beta che non supera il 1000 e risulta tale ed è evidenziato soltanto perché la coppia interviene subito, dopo un solo giorno di ritardo del ciclo, con un Beta HCG.
I veri aborti sono veramente pochi e dobbiamo comunque distinguere l’aborto con l’evidenziazione della camera, se si evidenzia l’embrione, se si evidenzia il battito.
L’età avanzata della donna è la causa più frequente di aborto
La causa più frequente di aborto è l’età della donna: sappiamo infatti che dopo i 38 anni la percentuale di anomalie ovocitarie e cromosomiche è importante.
Quando si interviene con una tecnica di PMA può essere d’aiuto svolgere una diagnosi preimpianto, per identificare le blastocisti sane ed evitare quelle malate. Infatti, spesso si verificano delle anomalie cromosomiche nel cariotipo (microdelezioni, inversioni, traslocazioni non bilanciate) che possono alterare il meccanismo di divisione cellulare e bloccare l’evoluzione della gravidanza fino a mediamente 7-8 settimane.
Vanno considerate anche eventuali alterazioni del DNA spermatico: un aumento della sua frammentazione può essere corresponsabile della poliabortività.
Un’altra situazione frequente emersa in questi anni è quella delle anomalie della trombofilia. Spesso vengono identificate in blocco, in realtà bisogna fare una distinzione. Da un lato, le anomalie maggiori sono anomalie in etero-omozigosi del fattore 2 o del fattore 5: soltanto in questi casi, e non nelle decine di altre anomalie e mutazioni della coagulazione, si può parlare di trombofilia. Oppure si può verificare un’anomalia dell’MHTFR, soprattutto in omozigosi, che porta conseguentemente alla risalita dell’omocisteina. L’omocisteina è un aminoacido tossico che può alterare la vascolarizzazione della placenta e portare a delle complicanze della gravidanza anche in età tardiva, con aumento dei rischi di gestosi di ipertensione gravitica.
La terapia
In queste situazioni bisogna iniziare il trattamento con l’aspirinetta, con l’eparina con il cortisone in epoca addirittura premestruale e assumere l’acido folico. L’acido folico già metilato è l’unico che può in qualche modo ovviare alla risalita dell’omocisteina. Nel momento in cui si individuano il follicolo o più follicoli, l’intervento della gonadotropina e l’utilizzo di progesterone ad altissime dosi – spesso associato a magnesio – sicuramente contribuisce a risolvere buona parte delle anomalie.
Con il Dr. Carlo Torrisi, ginecologo, responsabile clinico e Direttore Sanitario del Centro di Medicina della Riproduzione e Infertilità di Catania.
Quando ci troviamo a gestire pazienti poor responder, con ripetuti fallimenti di impianto, dire alla coppia che è ora di fermarsi con le tecniche omologhe e suggerire l’eterologa è sempre un passaggio difficile. È un momento che implica un carico emotivo molto pesante che non sempre le coppie sono pronte ad affrontare e ad accettare.
Gli elementi da valutare
Oltre al supporto dello psicologo, il ginecologo deve portare alla coppia degli elementi da valutare e sui quali riflettere.
prima fra tutte il fallimento di più di 3-4 cicli di PMA di II livello. Deve trattarsi di cicli effettuati nello stesso Centro, anche solo per omogeneità nelle procedure, nell’approccio clinico, nella documentazione
la necessità di utilizzare alte dosi di gonadotropine. Mediamente occorrono circa 250 unità per follicolo e per ovocita; quando le dosi di gonadotropine utilizzate superano le 1000-1500 unità per ottenere un follicolo – che non sempre ha un ovocita all’interno – questa è un’indicazione allo stop. In questi casi evidentemente la riserva ovarica è talmente bassa che non c’è alcuna tecnica o preparazione che possa portare al miglioramento della situazione neanche con l’utilizzo delle preparazioni, con DEA, testosterone eccetera.
La qualità degli ovociti eventualmente recuperati. Quando gli ovociti sono sempre di cattiva qualità o almeno in 2-3 cicli il problema sta negli ovociti stessi. Può esserci una carenza di recettori, un difetto nel meccanismo delle divisioni meiotica e mitotica che si arresta, spesso per anomalie cromosomiche misconosciute; oppure per alterazioni o traslocazioni cromosomiche anche minime ma che portano a queste situazioni.
La classificazione degli ovociti
Solitamente si classificano gli ovociti con dei parametri A B C a seconda del numero e della quantità, di unità utilizzate, il numero di follicoli e il numero di dosi di estradiolo somministrate. A seconda che i parametri siano tripla A o tripla C ci si orienta verso l’interruzione della stimolazione.
In parallelo si procede con le valutazioni in laboratorio: il numero totale di ovociti, il numero di ovociti maturi, il numero di ovociti fertilizzati e gli embrioni ottenuti, la loro qualità e frammentazione. Anche in questo caso si valuta con i parametri tripla A o tripla C e, in base alla personale esperienza del clinico del biologo, si decide cosa suggerire alla coppia.
Non sempre la coppia accetta la situazione e il suggerimento di valutare la PMA eterologa. Spesso cambia Centro, cerca disperatamente di provarci in altre strutture. L’importante è che la coppia sia uscita dal nostro Centro con la consapevolezza di essere stata informata nel modo corretto.
Preservare la fertilità sia femminile sia maschile oggi è possibile, grazie a procedure innovative. Sembra semplice, ma in realtà si tratta di procedure delicate, gestite da professionisti estremamente qualificati nell’ambito della medicina della riproduzione. Il percorso terapeutico per poter prelevare gli ovociti della donna, ad esempio, prevede alcuni step.
La preservazione della fertilità è una procedura medica innovativa. É disponibile grazie alle recenti acquisizioni ed ai miglioramenti di competenze nel campo delle tecniche di crioconservazione di materiale biologico. Grazie a questa tecnologia, attualmente è possibile crioconservare i gameti (ovociti e spermatozoi) ed il tessuto gonadico. Il fine è di aumentare la probabilità di ottenere una gravidanza ed esaudire il proprio desiderio di genitorialità nel momento in cui dovessero esservi delle difficoltà ad ottenerla spontaneamente.
Oncofertility e Social freezing
Come la scienza e la medicina possono aiutare le persone a preservare la loro fertilità? Attraverso la “oncofertility” ed il “social freezing”.
Con il termine oncofertility, si intendono le procedure terapeutiche di preservazione della fertilità in donne che sono affette da patologie oncologiche. In senso lato, di tutte le persone affette da quelle patologie che, di per sé o a causa delle cure previste per il loro trattamento, hanno effetti negativi diretti o indiretti sulla fertilità.
Tra le terapie più frequentemente responsabili di danno alla fertilità vi sono: chemioterapia, chirurgia e radioterapia.
Non va dimenticato il tempo necessario per la cura, che comporta un invecchiamento del paziente nell’attesa della completa guarigione.
Gli ovociti sono molto sensibili all’azione di alcuni chemioterapici e possono subirne, in relazione al tipo, alla dose e al tempo di utilizzo, una riduzione o perdita irreversibile. Nei casi più gravi, infatti, quando l’entità del danno è a carico di tutte le cellule dell’ovaio, si può instaurare una condizione di “insufficienza prematura della funzione dell’ovaio”. Questa condizione, iatrogena, è caratterizzata da una mancanza di ovociti indispensabili per la riproduzione, con un danno grave, se non irreversibile, sulla fertilità
Similmente, la terapia chirurgica per patologie delle ovaie può danneggiarne la funzione, inducendo una drastica riduzione del tessuto sano
Infine, anche la radioterapia può danneggiare gravemente e irrimediabilmente la funzione ovarica quando coinvolge la regione della pelvi, dove sono alloggiati gli organi genitali femminili.
Tutti i precedenti trattamenti possono, quindi, comportare una menopausa precoce e, di conseguenza, infertilità.
Quando si parla di “social freezing”, invece, si fa riferimento ad una tecnica di “prevenzione dell’infertilità età-correlata”. Vi si sottopongono in particolare donne che per motivi personali (studio, lavoro, assenza di un partner) vogliono preservare la fertilità e ricercare una gravidanza più avanti nel tempo, quando fisiologicamente sarebbe meno probabile ottenerla.
Crioconservazione degli ovociti: la procedura
La crioconservazione ovocitaria è attualmente la tecnica più utilizzata sia per l’oncofertilità che per il social freezing nella popolazione femminile.
In Italia, in caso di malattia oncologica, viene proposta a tutte le pazienti con un’adeguata riserva follicolare che hanno la possibilità di posticipare il trattamento chemioterapico di 2-3 settimane.
Per poter prelevare gli ovociti della donna, il percorso terapeutico prevede i seguenti step:
Stimolazione ovarica controllata – alla paziente vengono prescritti farmaci che stimolano la crescita dei follicoli ovarici, allo scopo di ottenere più ovociti possibili e di controllare il momento dell’ovulazione. In particolare, la somministrazione dei farmaci avviene giornalmente e la donna andrà incontro ad una serrata valutazione clinica, ecografica e ormonale. Questa fase dura generalmente 10-15 giorni.
Prelievo degli ovociti (Pick-up ovocitario) – tutti i follicoli ovarici cresciuti durante la stimolazione ormonale vengono punti e aspirati con un ago per via trans-vaginale sotto controllo ecografico. All’interno del liquido prelevato dai follicoli si trovano gli ovociti, e il biologo li ricercherà al microscopio. L’intervento chirurgico dura circa 15-20 minuti ed è effettuato in sedazione.
Crioconservazione ovocitario – prima della crioconservazione, gli ovociti in adeguata fase di maturazione vengono identificati tramite decoronazione (ovvero rimozione della zona pellucida esterna). Essi verranno poi crioconservati mediante tecnica di vitrificazione con azoto liquido. Riguardo la procedura di crioconservazione, le ultime evidenze supportano l’idea che non vi siano sostanziali differenze tra la qualità degli ovociti crioconservati e quelli freschi. Tuttavia, i dati in letteratura scientifica non sono ancora risolutivi.
Scongelamento ovocitario – nel caso in cui la donna decida di utilizzare i propri ovociti per ottenere una gravidanza in un secondo momento, essi verranno scongelati e fecondati in laboratorio con il seme del partner secondo la tecnica di microiniezione dello spermatozoo (ICSI). Attenzione va data al fatto che non tutti gli ovociti crioconservati risultano poi vitali al momento dello scongelamento e, in alcuni casi estremi, tutti gli ovociti scongelati possono non essere vitali.
Trasferimento embrionario – nel caso in cui tutti i processi precedenti abbiano portato alla creazione di almeno un embrione vitale, è possibile giungere infine al transfer dell’embrione. Tale procedura è ambulatoriale e prevede unicamente una adeguata preparazione endometriale (in ciclo spontaneo o medicato). Il tasso di successo è dipendente da numerose variabili, ma per una donna di 30 anni, in assenza di fattori genetici o maschili noti, si può attestare intorno al 30%.
Probabilità di successo della crioconservazione degli ovociti
La probabilità di successo di un ciclo di preservazione della fertilità è essenzialmente collegata alla riserva ovarica e, quindi, alla eventuale risposta alla stimolazione ovarica controllata. Ovvero, quanto più le ovaie risponderanno alla stimolazione con la crescita di follicoli, quanti più ovociti verranno potenzialmente crioconservati. E quanti più ovociti la donna avrà, tanto più alta sarà la probabilità di ottenere una gravidanza in futuro.
Generalmente si ritiene che il tentativo di preservazione della fertilità sia andato a buon fine se si congelano almeno 10 ovociti. Tale probabilità, ovviamente, si riduce progressivamente con la riduzione del numero di ovociti recuperati.
La crioconservazione del tessuto ovarico
In alternativa, è possibile ricorrere alla crioconservazione di tessuto ovarico.
La tecnica
La tecnica di crioconservazione di tessuto ovarico non è più considerata sperimentale dall’American Society of Reproductive Medicine nell’ambito adulto dal 2019. Nella popolazione pediatrica, invece, i dati di efficacia sono ancora limitati. Questa tecnica rappresenta l’unica opzione di preservazione della fertilità, sia per le pazienti prepubere sia per tutte le pazienti in cui non sia possibile la stimolazione follicolare (per controindicazioni mediche o mancanza di tempo).
La crioconservazione di tessuto ovarico richiede, in tempi diversi, due interventi chirurgici (espianto e reimpianto di tessuto ovarico), preferibilmente effettuati tramite chirurgia laparoscopica.
Il reimpianto del tessuto ovarico
Comunemente il reimpianto di tessuto ovarico può essere eseguito per promuovere la fertilità quando le pazienti sono pronte a concepire. Il reimpianto può essere ortotopico (si crea chirurgicamente una piccola tasca dove alloggiare il tessuto reimpiantato all’interno dell’ovaio) o eterotopico (più frequentemente a livello dell’avambraccio). In generale, è stato osservato che, dopo il reimpianto, la funzione ovarica riprende tra i 60 e i 240 giorni e può durare fino a 7 anni.
Potenzialmente, il reimpianto ortotopico potrebbe consentire anche la ripresa della funzionalità ovarica e l’insorgenza di una gravidanza spontanea, senza ricorso alle tecniche di procreazione medicalmente assistita.
Esiste una legittima preoccupazione per quanto riguarda la potenziale reintroduzione di cellule tumorali in seguito a trapianto di tessuto ovarico in pazienti oncologiche. Per le conoscenze attuali, relativamente al rischio di contaminazione è possibile solo stratificare le neoplasie come ad alto, medio o basso rischio di colonizzazione del tessuto ovarico da parte delle cellule neoplastiche e quindi è possibile dare solo un’indicazione generica sulla sicurezza del reimpianto del tessuto ovarico.
Il Ministero della Salute ha pubblicato il report annuale sul Certificato di Assistenza al Parto (Cedap) relativo al 2021. Sono numerosi i punti interessanti che emergono, su alcune delle tematiche più attuali del nostro Paese. Vediamo quali.
L’ 89,0% dei parti nel 2022 è avvenuto in Istituti di cura pubblici, il 62,2% dei parti in strutture dove avvengono almeno 1.000 parti annui. Il 20,0% delle madri sono straniere. L’età media al primo figlio è per le donne italiane superiore a 32 anni.
È quanto risulta dal Rapporto sull’evento nascita in Italia, realizzato dall’Ufficio di Statistica del Ministero. Nel Rapporto sono presentate le analisi dei dati rilevati dal flusso informativo del Certificato di Assistenza al Parto (CeDAP) dell’anno 2022.
La rilevazione – istituita dal Decreto del Ministro della sanità 16 luglio 2001, n. 349 – costituisce a livello nazionale la più ricca fonte di informazioni sanitarie, epidemiologiche e socio-demografiche relative all’evento nascita e rappresenta uno strumento essenziale per la programmazione sanitaria nazionale e regionale, con un livello di copertura pressoché totale.
I trend 2012 – 2022
Nel Rapporto sulle nascite in Italia anno 2022 sono stati introdotti alcuni elementi innovativi, relativi agli andamenti di tendenza, dall’anno 2012 all’anno 2022 (sia in veste di rappresentazioni grafiche che di tabelle), delle principali variabili osservate: il luogo del parto, le caratteristiche delle madri, la gravidanza, il parto, il neonato e le tecniche di procreazione medicalmente assistita.
La percentuale dei parti pretermine (<37 settimane) passa da circa 7 parti pre-termine ogni 100 parti a 6; aumenta l’età media delle madri al primo figlio (sia per le italiane che per le straniere); l’età media al primo figlio per le donne italiane passa da 31,5 del 2012 a 32,2 del 2022. Per le donne straniere l’età media al primo figlio passa da 27,7 a 29,2 anni.
Nel Rapporto sulle nascite emerge un aumento notevole del numero di visite di controllo effettuate in gravidanza, così come le ecografie; nel 91,9% delle gravidanze il numero di visite ostetriche effettuate è superiore a 4 mentre nel 76,7% delle gravidanze si effettuano più di 3 ecografie. Per l’amniocentesi invece la percentuale delle madri con più di 40 anni, che ricorre a questa tecnica diagnostica, passa dal 33% del 2012 al 6% del 2022 (e si riduce drasticamente per tutte le classi di età analizzate).
Anche la percentuale di parti cesarei si riduce, passando dal 36% del 2012 al 31% circa del 2022, effetto diversificato a seconda della tipologia di struttura ospedaliera dove essi avvengono, di conseguenza si assiste ad un aumento della percentuale di parti vaginali.
Continua il fenomeno della denatalità (535.428 nati totali nel 2012, 393.997 nel 2022), ma diminuisce (seppur lievemente) la percentuale di nati morti.
I dati sulla PMA
La percentuale di donne che ricorre alla fecondazione in vitro con successivo trasferimento di embrioni nell’utero (FIVET) passa dal 37% del 2012 al 48% dell’anno 2022 e continua ad essere la tecnica più utilizzata; aumenta invece solo lievemente la percentuale di chi ricorre al metodo di fecondazione in vitro tramite iniezione di spermatozoo in citoplasma (ICSI).
Nel complesso i parti con procreazione medicalmente assistita PMA aumentano del 73% nel periodo considerato, ma diminuisce notevolmente la percentuale di parti plurimi in gravidanza con PMA (21% nel 2012, 9% nel 2022).
Dove partoriscono le donne in Italia
L’ 89,0% dei parti è avvenuto negli Istituti di cura pubblici ed equiparati, il 10,8% nelle case di cura e solo lo 0,15% altrove (altra struttura di assistenza, domicilio, etc.). Nelle Regioni in cui è rilevante la presenza di strutture private accreditate rispetto alle pubbliche, le percentuali sono sostanzialmente diverse. Il 62,2% dei parti si svolge in strutture dove avvengono almeno 1.000 parti annui.
Le caratteristiche delle madri: cittadinanza, grado di istruzione e professione
Nel 2022, circa il 20,0% dei parti è relativo a madri di cittadinanza non italiana. Tale fenomeno è più diffuso nelle aree del Paese con maggiore presenza straniera, ovvero al Centro-Nord, dove più del 26% dei parti avviene da madri straniere. Le aree geografiche di provenienza più rappresentate, sono quella dell’Africa (28,7%) e dell’Unione Europea (19,6%). Le madri di origine Asiatica e Sud Americana costituiscono rispettivamente il 19,3% e il 7,9% delle madri straniere.
Delle donne che hanno partorito nell’anno 2022 il 42,5% ha una scolarità medio alta, il 22,7% medio bassa e il 34,8% ha conseguito la laurea. Fra le straniere prevale invece una scolarità medio bassa (41,3%).
L’analisi della condizione professionale evidenzia che il 58,6% delle madri ha un’occupazione lavorativa, il 24,7% sono casalinghe e il 14,5% sono disoccupate o in cerca di prima occupazione.
I neonati
Lo 0,9% dei nati ha un peso inferiore a 1.500 grammi ed il 6,2% tra 1.500 e 2.500 grammi. Nei test di valutazione della vitalità del neonato tramite indice di Apgar, il 98,5% dei nati ha riportato un punteggio a 5 minuti dalla nascita compreso tra 7 e 10.
Sono stati rilevati 994 nati morti corrispondenti a un tasso di natimortalità, pari a 2,40 nati morti ogni 1.000 nati, e registrati 4.332 casi di malformazioni diagnosticate alla nascita.
La ESHRE, Società Europea di Riproduzione Umana ed Embriologia, indirizza ai decisori politici otto raccomandazioni per tutelare la salute riproduttiva (e non solo) della popolazione.
L’inquinamento danneggia anche la fertilità, sia maschile che femminile: sono sempre più numerosi gli studi che confermano questa correlazione.
Gli studi indagano, ad esempio, gli effetti ambientali sull’attività ovarica e sull’ampiezza della finestra riproduttiva nelle donne, ma anche sulla qualità dello sperma maschile.
Più in generale, i ricercatori studiano i legami con l’infertilità, le malformazioni dei feti, e con patologie dell’apparato riproduttivo e tumori.
Le 8 raccomandazioni della Società Europea di Riproduzione Umana ed Embriologia
Anche la Società Europea di Riproduzione Umana ed Embriologia(ESHRE) condivide le preoccupazioni sull’impatto dei fattori ambientali sulla salute riproduttiva e sul calo del tasso di fertilità degli ultimi anni. Per questo, ha formulato otto raccomandazioni su inquinamento e fertilità.
L’ESHRE chiede:
Un’urgente azione politica e legislativa in risposta al collegamento ormai assodato tra fattori ambientali e calo del tasso di fertilità.
Che l’Unione europea aggiorni rapidamente i pertinenti regolamenti Reach e Clp nella direzione di minimizzare l’esposizione al rischio chimico per lavoratori e consumatori, in favore anche dell’ambiente.
Strategie di prevenzione rivolte a donne e uomini ancora prima del concepimento.
Che la popolazione sia correttamente informata sui potenziali alti rischi di esposizione dovuta allo svolgimento di alcuni lavori.
Lo sviluppo di una piattaforma digitale per raccogliere dati in modo da monitorare l’esposizione ambientale e i suoi effetti sulla salute riproduttiva e generale.
Di procedere con sempre più forza verso la decarbonizzazione per prevenire i danni riproduttivi e creare un pianeta più sano per tutti.
Di aumentare la consapevolezza della popolazione sui rischi dell’esposizione ambientale per la salute riproduttiva attraverso campagne di salute pubblica ed educative.
Che i test delle aziende farmaceutiche e industriali, attualmente focalizzati sulla gravidanza, valutino gli effetti anche sulla fertilità e sui gameti, diventando lo standard nei test prima dell’immissione del prodotto nel mercato europeo.
I fattori ambientali in causa
Tra i fattori ambientali sul ‘banco degli imputati’, ci sono in prima linea gli interferenti endocrini: un gruppo di sostanze chimiche che può alterare il funzionamento degli ormoni con effetti negativi per la salute dell’adulto e del feto. Possono provocare infertilità nella vita adulta, ma anche essere la causa di alcune patologie andrologiche e ginecologiche e di alcuni tumori.
Secondo alcune stime, potrebbero essere responsabili per almeno il 20% dell’incidenza di malattie come l’endometriosi, l’infertilità maschile e il criptorchidismo.
L’elenco comprende pesticidi, antiparassitari, diossine, additivi e preservanti di prodotti industriali e di consumo, alcuni metalli pesanti, polifenoli (alcuni noti come fitoestrogeni) nonché alcuni farmaci. Queste sostanze si diffondono nell’ambiente attraverso l’inquinamento atmosferico e quello delle acque e del suolo, ma si trovano anche nell’urina e negli alimenti: molte sono presenti in oggetti di plastica e metallo di uso quotidiano, oltre che nei cosmetici e nei prodotti per l’igiene personale.
Anche l’esposizione prolungata alle sostanze tossiche e alle radiazioni può influire negativamente sulla fertilità. Un rischio che riguarda alcune tipologie di lavoratori, dagli agricoltori ai lavoratori nel settore edile, dal personale militare a quello medico-infermieristico fino a chi lavora nell’ industria chimica, petrolchimica o mineraria.
Ci sono inoltre prove scientifiche sul fatto che le particelle inquinanti di fuliggine possono attraversare la placenta e arrivare al feto, che le donne che vivono vicino alle autostrade trafficate hanno una maggiore infertilità e che molti prodotti farmaceutici potenzialmente rischiosi per la fertilità non sono regolamentati da questo punto di vista.
L’infertilità, definita come l’assenza di concepimento spontaneo dopo 1 anno di rapporti non protetti, colpisce il 15-20% delle coppie e fattori maschili sono presenti in circa la metà di questi casi. Quando non si riesce a trovare la causa delle difficoltà di concepimento si parla di infertilità maschile idiopatica.
Abbiamo chiesto al Dr. Emanuele Ferrante, Endocrinologo, di spiegare cosa è l’infertilità idiopatica maschile e cosa si può fare.
Lo studio del maschio infertile
Lo studio del maschio infertile prevede l’esecuzione di numerosi esami (vedi anche gli Articoli: “Infertilità di coppia: gli esami per l’uomo”; “Infertilità maschile: possibili cause e ruolo della prevenzione”; “Infertilità maschile: le terapie”), che vengono prescritti allo scopo di riconoscere e potenzialmente risolvere le cause che conducono ad una ridotta qualità e/o quantità del liquido seminale.
Secondo il manuale della WHO (World Health Organization) del 2021, i limiti inferiori di riferimento per i parametri dell’esame del liquido seminale sono i seguenti:
Volume: 1.4 ml
Concentrazione/ml: 16×106
Numero/eiaculato: 39×106
Motilità progressiva: 30%
Motilità totale: 42%
Forme tipiche: 4%
Test di vitalità: 54%
L‘infertilità maschile idiopatica
Anche dopo esecuzione di tutti gli esami necessari, in una significativa quota di maschi non si riesce a trovare la causa dell’infertilità: in questi casi si parla di infertilità maschile idiopatica. A livello puramente ormonale, questo si traduce nella presenza agli esami ematici di normali livelli di testosterone e di gonadotropine (LH e FSH), gli ormoni glicoproteici prodotti dalla ghiandola ipofisi e che regolano il funzionamento del testicolo. In particolare, nel caso dell’FSH, il valore è considerato normale se inferiore a 8 IU/L.
Le possibili strategie terapeutiche
Negli ultimi anni, sulle possibili strategie terapeutiche di questa condizione è stato posto molta attenzione.
È ormai chiaro che lo stile di vita gioca un ruolo fondamentale nella salute maschile, sia generale che sessuale. Bisogna quindi correggere alcune abitudini (ridurre il consumo di alcol, ridurre l’indice di massa corporea in caso di sovrappeso/obesità, aumentare l’attività fisica e cessare il fumo) che possono ridurre il potenziale di fertilità del maschio.
Le più recenti linee guida suggeriscono inoltre, in maschi che presentano una oligozoospermia (ridotto numero di spermatozoi) e/o una astenozoospermia (ridotta motilità degli spermatozoi) idiopatica, l’utilizzo di una terapia con FSH. Molti studi hanno mostrato che questa terapia, utilizzata solitamente alla dose di 150U da somministrare sottocute 3 volte alla settimana per 3-4 mesi, è in grado di migliorare in modo significativo il numero e la motilità degli spermatozoi, determinando così – cosa più importante – un aumento sia del tasso di gravidanza spontanea che del tasso di gravidanza ottenuto mediante tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA). Tuttavia, servono dati più precisi per determinare quale siano il dosaggio e la durata di terapia più efficaci nel migliorare il potenziale fertile.
Molta più incertezza esiste in merito all’utilizzo degli integratori a base di antiossidanti, che possono essere presi in considerazione in caso di pazienti con infertilità idiopatica ed elevato danno da stress ossidativo (che può essere stimato mediante il test di frammentazione del DNA spermatico). Questa incertezza nasce dalla diversa composizione dei molti integratori presenti in commercio e dall’alto grado di eterogeneità dei dati pubblicati in letteratura.
Il counseling è fondamentale
In ogni caso, è fondamentale che vi sia una collaborazione attiva tra tutte le figure professionali coinvolte (ginecologo, endocrinologo, uro-andrologo…) al fine di ottimizzare le tempistiche dei diversi interventi terapeutici e delle eventuali tecniche di PMA, dato che nelle problematiche relative alla fertilità di coppia il fattore tempo riveste un ruolo cruciale.
Bibliografia di riferimento
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WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, Sixth ed. 2021
