L’invecchiamento riproduttivo è un processo irreversibile associato a vari fattori; ruolo fondamentale gioca il declino della qualità endometriale, spesso collegato all’avanzare dell’età materna, ma che talvolta si riscontra anche nelle pazienti più giovani.
Essendo stato il tasso di successo delle tecniche di procreazione Medicalmente Assistita (PMA), per lungo tempo, meno che soddisfacente, nonostante i grandi progressi compiuti, negli ultimi anni è aumentata la necessità di ricorrere ad opzioni alternative nei cicli PMA.
Ce ne parla la Dottoressa Maria Perino, Medico chirurgo, specialista in Ginecologia e Ostetricia e in Fisiopatologia della Riproduzione Umana.
Qual è il ruolo dell’endometrio nell’impianto embrionale?
L’endometrio gioca un ruolo fondamentale nell’impianto embrionale e nel successivo evolversi della gravidanza; si rigenera ogni mese grazie alle cellule staminali endometriali della lamina basale. Lo spessore dello strato funzionale dell’endometrio varia, infatti, durante il ciclo mestruale, aumentando in prossimità dell’ovulazione per facilitare il “dialogo” con l’embrione, favorendo l’annidamento e lo sviluppo della gravidanza.
Quali sono i fattori che possono danneggiare la qualità dell’endometrio?
I fattori che possono danneggiare la qualità dell’endometrio, interferendo negativamente sul suo sviluppo e dunque sullo spessore sono:
- Infezioni croniche (endometriti)
- Ripetuti raschiamenti (sindrome aderenziale /sindrome di Asherman)
- Dimagramento severo, stress, fumo attivo (ipovascolarizzazione tissutale)
- Età avanzata ed ipoestrogenismo
Studi scientifici dimostrano che un endometrio più spesso è associato a un maggiore tasso di gravidanza.
Cos’è il “ringiovanimento endometriale”?
Nelle coppie che hanno sperimentato fallimenti ripetuti di impianto embrionale dopo PMA o con endometrio persistentemente sottile – inferiore ai 7 mm – in quanto ipovascolarizzato e scarsamente recettivo ad eventuali terapie ormonali, trova riscontro la procedura del “ringiovanimento endometriale”, tecnica di medicina rigenerativa che ha lo scopo di migliorare lo spessore endometriale e dunque la recettività uterina ai fini procreativi. Tale tecnica solitamente si basa sull’uso di PRP, ovvero Plasma Ricco di Piastrine, e sta guadagnando l’attenzione dei ricercatori grazie ai suoi vantaggi unici.
Le infusioni di PRP possono, infatti, migliorare la recettività endometriale favorendo la proliferazione cellulare, la vascolarizzazione, le proprietà antinfiammatorie e riducendo la fibrosi. E’ stato dimostrato, infatti, che il PRP stimola i processi di neoangiogenesi, che rendono in ultimo l’endometrio più recettivo.
I risultati di un lavoro pubblicato nel 2015 “Autologus platelet-rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during IVF” (Y. Chang et al., Int J Clin Exp Med 2015 Jan 15;8(1):1286-90), hanno dimostrato che il PRP aumenta la crescita endometriale e migliora l’outcome di gravidanza in pazienti con endometrio sottile.
Cos’è il PRP (Plasma Ricco di Piastrine)?
Il Plasma Ricco di Piastrine (PRP) è un concentrato di piastrine ottenuto per centrifugazione da un campione di sangue intero della paziente. Tale volume di plasma, ha una conta piastrinica superiore a quella basale. Le piastrine, fondamentali nel processo di coagulazione e guarigione, rilasciano numerosi fattori di crescita che stimolano la rigenerazione tissutale.
Il campo di utilizzo del PRP riguarda comunque molte specialità (ortopedia, chirurgia plastica, odontoiatria, dermatologia, ginecologia, etc…). In ambito ginecologico, gli ultimi dati di letteratura supportano l’ipotesi del notevole miglioramento della capacità riproduttiva della donna.
Quando iniettare il PRP
Nelle pazienti con ripetuti fallimenti di PMA o abortività ripetuta, il PRP viene preparato e infuso nella cavità uterina o a livello subendometriale, lo stesso giorno del prelievo ovocitario, o anche durante i monitoraggi ecografici, se già all’8°-10° giorno di stimolazione, lo spessore endometriale risulta < 7 mm. La procedura può essere ripetuta da 1 a 3 volte, monitorando lo spessore endometriale tramite ecografia dopo ogni applicazione. Le infusioni possono essere effettuate anche nel ciclo precedente al transfer.
I risultati possono variare, ma in molte donne si nota un miglioramento dello spessore dell’endometrio da poche settimane fino a due mesi dopo la procedura (aumento dello spessore endometriale di 1-3 mm in circa il 60%-70% dei casi.
Con l’infusione intrauterina di PRP, numerose proteine, diversi fattori di crescita (GF) e citochine immagazzinate nelle piastrine agiscono sull’endometrio attraverso la promozione della proliferazione cellulare e della neoangiogenesi e attraverso le proprietà antinfiammatorie, con conseguente successo dell’impianto embrionale.
Quali sono i rischi del ringiovanimento dell’endometrio con PRP?
In quanto materiale biologico autologo, la procedura è generalmente sicura, ed il rischio di reazioni allergiche e malattie contagiose è praticamente nullo. Inoltre, l’estrazione del PRP è poco invasiva in quanto ottenuto mediante prelievo di sangue venoso periferico.
Quando è indicata la rigenerazione endometriale?
La rigenerazione endometriale è indicata nelle pazienti con persistente spessore endometriale che non supera i 7 mm su cicli spontanei o supportati da terapia ormonale, nei casi di ripetuti fallimenti di impianto embrionale, di scarsa crescita endometriale alla stimolazione ormonale, di endometriti croniche e sindrome di Asherman, di amenorrea post-dimagramento/fumo.
È stato dimostrato che la somministrazione intrauterina di PRP in regime ambulatoriale incrementa lo spessore e la qualità endometriale in donne con endometrio sottile o di scarsa qualità e/o con ripetuti fallimenti riproduttivi e pertanto determina un aumento significativo delle percentuali di gravidanza (Chang 2019).
Chi può sottoporsi al trattamento di ringiovanimento endometriale?
Il trattamento con PRP può essere effettuato in tutte le pazienti, tendendo conto la loro idoneità secondo normativa vigente 1-4, con particolare riferimento alla conta piastrinica basale (200.000, 75.000/µL).
Criteri di inclusione:
- Età potenzialmente fertile (solo per il PRP ovarico)
- Almeno due tentativi di PMA fallimentari
- Valutazione ecografica dell’utero (nessuna lesione a carico dell’utero e delle ovaie, spessore endometriale < 7 mm)
- BMI compreso fra 18 e 28
Criteri di esclusione:
- Malattie autoimmuni
- Malattie sessualmente trasmissibili, infettive, infiammatorie croniche
- Valori di emocromo al di sotto degli standard
Conclusioni
Il ringiovanimento endometriale rappresenta una svolta per le pazienti affette da infertilità per scarsa crescita endometriale e/o ripetuti fallimenti di PMA. E’ una procedura di medicina rigenerativa verso cui è ormai proiettato il futuro; uno strumento utile e sicuro da integrare nei percorsi di PMA per migliorare le probabilità di successo procreative.
Malgrado le evidenze attuali dimostrino risultati positivi in ambito riproduttivo, la mancanza di protocolli standardizzati e di “Randomized Controlled Trial” di ampia scala ne limita ancora la piena validazione della procedura.
Il futuro della ricerca dovrà orientarsi verso la personalizzazione del trattamento in base al fenotipo della paziente, la valutazione del ruolo dello stile di vita (in particolare fumo e BMI, come fattori che modulano la risposta al trattamento), la combinazione di strategie, ad es: PRP + supporto ormonale + modulazione immunitaria.
Normativa di riferimento
- DM 2 novembre 2015 – Disposizioni relative ai requisiti di qualità e sicurezza del sangue e degli emocomponenti.
- Legge 21 ottobre 2005 n. 219 – Nuova disciplina delle attività trasfusionali e della produzione nazionale degli emoderivati.
- DLgs 20 dicembre 2007 n. 261 – Revisione del Decreto legislativo 19 agosto 2005, n. 191, recante attuazione della direttiva 2002/98/CE che stabilisce norme di qualità e di sicurezza per la raccolta, il controllo, la lavorazione, la conservazione e la distribuzione del sangue umano e dei suoi componenti.
- DM 1 settembre 1995 – Disciplina dei rapporti tra le strutture pubbliche provviste di servizi trasfusionali e quelle pubbliche e private, accreditate e non accreditate, dotate di frigo emoteche.
- DLgs n. 37/2010 (di recepimento della Direttiva 2007/47/CE) – Attuazione della direttiva 2007/47/CE che modifica le direttive 90/385/CEE per il ravvicinamento delle legislazioni degli stati membri relative ai dispositivi medici impiantabili attivi, 93/42/CE concernente i dispositivi medici e 98/8/CE relativa all’immissione sul mercato dei biocidi.
- Accordo Stato-Regioni del 20/10/2015 “Prezzo unitario cessione emocomponenti ed emoderivati”.
- Legge 40/2004 “Norme in Materia di Procreazione Medicalmente Assistita”;
- DM 21 Luglio 2004 “Linea guida in materia di procreazione medicalmente assistita”.
- ESHRE Guidelines on Recurrent Implantation Failure, 2023.
- Zadehmodarres S. et al. Intrauterine PRP infusion – Reprod Biomed Online, 2017.
- Gleicher N. et al. G-CSF for thin endometrium – AJOG, 2013.
- Linee Guida S.I.G.O. Medicina della Riproduzione, 2024.
